Composition

(exprimée par : Gélule)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Crizotinib 250.0 mg
EXCIPIENTS
Contenu de la gélule :
Silice colloïdale anhydre
Cellulose microcristalline
Calcium phosphate dibasique anhydre
Carboxyméthylamidon sodique (Type A)
Magnésium stéarate
Enveloppe de la gélule :
Gélatine
Titane dioxyde
Fer oxyde rouge
Encre d'impression :
Gomme laque
Propylène glycol
Potassium hydroxyde
Fer oxyde noir

Indications thérapeutiques

XALKORI est indiqué en monothérapie :

  • En première ligne de traitement des patients adultes ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé.

  • Dans le traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur pour un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé.

  • Dans le traitement des patients adultes ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ROS1(Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase)-positif et avancé.

  • Cancer du poumon non à petites cellules avancé avec gène ALK positif
  • Cancer du poumon non à petites cellules avancé avec gène ROS positif

Contre-indications

Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Absence de contraception masculine
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Grossesse
  • Enfant de 6 à 18 ans

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à XALKORI de 1 669 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé ayant participé à 2 études de phase 3 randomisées (Études 1007 et 1014) et à 2 études à bras unique (Études 1001 et 1005) et de 53 patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé ayant participé à l'étude à bras unique (Étude 1001) pour un total de 1 722 patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ces patients ont reçu une dose orale initiale de 250 mg deux fois par jour en continu.

Dans l'étude 1014, la durée médiane du traitement était de 47 semaines chez les patients du bras crizotinib (N = 171) ; elle était de 23 semaines chez les patients qui sont passés du bras chimiothérapie au bras crizotinib (N = 109). Dans l'étude 1007, la durée médiane du traitement était de 48 semaines chez les patients du bras crizotinib (N = 172). Dans les études 1001 (N = 154) et 1005 (N = 1063), chez les patients atteints de CPNPC ALK-positif, la durée médiane du traitement était de 57 et 45 semaines respectivement. Dans l'étude 1001 (N = 53), chez les patients atteints de CPNPC ROS1- positif, la durée médiane du traitement était de 101 semaines.

Les effets indésirables les plus graves observés chez 1 722 patients présentant un CPNPC soit ALK- positif soit ROS1-positif avancé étaient : hépatotoxicité, PID, neutropénie et allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 25%) chez les patients présentant un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif étaient : troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, œdème, constipation, augmentation des transaminases, fatigue, diminution de l'appétit, étourdissement et neuropathie.

Tableau des effets indésirables

Le tableau 3 présente les effets indésirables observés chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé ayant reçu du crizotinib lors de 2 études de phase 3 randomisées (1007 et 1014) et de 2 études cliniques à bras unique (1001 et 1005) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables le plus fréquemment (≥ 3%, quel qu'en soit la cause) associés à une interruption du traitement étaient : neutropénie (11%), augmentation des transaminases (7%), vomissements (5%) et nausées (4%). Les effets indésirables le plus fréquemment (≥ 3%, quel qu'en soit la cause) associés à une diminution de la posologie étaient : augmentation des transaminases (4%) et neutropénie (3 %). Des événements indésirables (toutes causes confondues) ont été responsables d'un arrêt définitif du traitement chez 302 patients (18%), les plus fréquents (≥ 1%) étant pneumopathie interstitielle (1 %) et augmentation des transaminases (1%).

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 3 par classe de système d'organes et par catégories de fréquence définie selon les conventions suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 jusqu'à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 jusqu'à <1/100) et rare (≥ 1/10 000 jusqu'à <1/1 000).

, très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3. Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (N = 1 722)

Classe de système d'organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropéniea (22%) Anémieb (15%) Leucopéniec (15%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit (30%) Hypophosphatémie (6%)
Affections du système nerveux Neuropathied (25%) Dysgueusie (21%)

Affections oculaires Trouble de la visione (63 %)

Affections cardiaques Étourdissementf (26 %) Bradycardieg (13 %) Insuffisance cardiaqueh (1 %) Allongement de l'intervalle QT (ECG) (4%) Syncope (3%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie interstitiellei (3%)
Affections gastro- intestinales Vomissements (51%) Diarrhée (54%) Nausées (57%) Constipation (43%) Douleur abdominalej (21%) Œsophagitek (2 %) Dyspepsie (8%) Perforation gastro- intestinalel (< 1%)
Affections hépatobiliaires Augmentation des transaminasesm (32%) Augmentation de la phosphatase alcaline sérique (7%) Insuffisance hépatique (< 1%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash (13%)

Affection du rein et des voies urinaires
Kyste rénaln (3%) Augmentation de la créatininémieo (8 %) Insuffisance rénale aiguë (< 1 %) Insuffisance rénale (< 1 %)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdèmep (47 %) Fatigue (30 %)

Investigations
Diminution de la testostéronémieq (2 %)

Les termes pour les événements qui représentent le même concept médical ou la même condition médicale ont été regroupés et rapportés comme un effet indésirable unique dans le Tableau 3. Les termes réellement rapportés au cours de l'étude jusqu'à la date d'analyse et contribuant à l'effet indésirable correspondant sont indiqués entre parenthèses ci-dessous.

a. Neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, diminution des neutrophiles)

b. Anémie (anémie, hémoglobine diminuée, anémie hypochrome)

c. Leucopénie (leucopénie, globules blancs diminués)

d. Neuropathie (sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, troubles de la démarche, hyperesthésie, hypo-esthésie, hypotonie, dysfonction motrice, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensori-moteur périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique, polyneuropathie, trouble sensoriel, sensation de brûlure cutanée)

e. Trouble de la vision (diplopie, halo, photophobie, photopsie, vision floue, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, détérioration de la vision, persistance visuelle, corps flottants du vitré)

f. Étourdissement (trouble de l'équilibre, étourdissement, sensation vertigineuse posturale, présyncope)

g. Bradycardie (bradycardie, fréquence cardiaque diminuée, bradycardie sinusale)

h. Insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d'éjection, insuffisance ventriculaire gauche, œdème pulmonaire). Sur l'ensemble des études cliniques (n=1 722), une insuffisance cardiaque tous grades confondus est survenue chez 19 (1,1 %) patients traités par le crizotinib, de grade 3 ou 4 chez 8 (0,5 %) patients et 3 (0,2 %) patients ont eu une évolution fatale.

i. Pneumopathie interstitielle (syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie)

j. Douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale, douleur affectant la partie inférieure de l'abdomen, douleur affectant la partie supérieure de l'abdomen, sensibilité abdominale)

k. Œsophagite (œsophagite, ulcère de l'œsophage)

l. Perforation gastro-intestinale (perforation gastro-intestinale, perforation intestinale, perforation du gros intestin)

m. Augmentation des transaminases (augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, fonction hépatique anormale, test de la fonction hépatique anormal, augmentation des transaminases)

n. Kyste rénal (abcès rénal, kyste rénal, hémorragie d'un kyste rénal, infection de kyste rénal)

o.Augmentation de la créatininémie (augmentation de la créatininémie, diminution de la clairance de la créatinine rénale).

p. Œdème (œdème de la face, œdème généralisé, gonflement local, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème péri-orbitaire)

q. Diminution de la testostéronémie (diminution de la testostéronémie, hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).

Description des effets indésirables sélectionnés

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatotoxicité médicamenteuse, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportés chez 0,1 % des 1 722 patients traités par crizotinib lors des essais cliniques. Des augmentations concomitantes des taux d'ALAT et/ou d'ASAT ≥ 3 × LSN et de bilirubine totale ≥ 2 × LSN sans

augmentation significative de la phosphatase alcaline (≤ 2 × LSN) ont été observées chez moins de 1% des patients traités par crizotinib.

Des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été observées chez 187 patients (11%) et 95 patients (6%), respectivement. Pour 17 patients (1%), une augmentation du taux de transaminases a nécessité un arrêt définitif du traitement, ce qui suggère que les adaptations de la posologie telles que définies au tableau 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). permettent de gérer ces évènements.

Dans l'étude 1014 de phase 3 randomisée, des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été observées chez 15% et 8% des patients traités par crizotinib, contre 2% et 1% des patients traités par chimiothérapie, respectivement. Dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée, des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été observées chez 18% et 9% des patients traités par crizotinib et chez 5% et < 1% des patients traités par chimiothérapie, respectivement.

Les augmentations des transaminases sont généralement apparues au cours des 2 premiers mois de traitement. Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ouROS1-positif et traités par crizotinib, le délai médian de survenue d'une élévation du taux des transaminases de grade 1 ou 2 était de 23 jours et de 43 jours pour les élévations de grade 3 ou 4.

Ces augmentations du taux des transaminases de grade 3 et 4 étaient généralement réversibles à l'arrêt du traitement. Lors d'études portant sur le crizotinib chez des patients atteints d'un CPNPC ALK- positif ouROS1-positif (N = 1 722), les augmentations du taux des transaminases ont conduit à des réductions de posologie chez 76 patients (4%) et à un arrêt définitif du traitement chez 17 patients (1%).

L'apparition d'une hépatotoxicité doit être surveillée, et les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations présentées aux rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Effets gastro-intestinaux

Les événements gastro-intestinaux de toutes causes les plus fréquemment rapportés étaient des nausées (57%), des diarrhées (54%), des vomissements (51%) et de la constipation (43%). La majorité de ces événements étaient d'intensité légère à modérée. Le délai médian de survenue des nausées et des vomissements était de 3 jours et leur fréquence diminuait après 3 semaines de traitement. Le traitement symptomatique doit inclure l'administration de médicaments antiémétiques. Le délai médian d'apparition des diarrhées et des constipations était de 13 et 17 jours respectivement. Le traitement symptomatique des diarrhées et constipations doit inclure l'administration de traitements de référence antidiarrhéiques et laxatifs, respectivement.

Dans les études cliniques portant sur le crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Après la mise sur le marché, des cas fatals de perforation gastro-intestinale ont été rapportés lors de l'utilisation du crizotinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allongement de l'intervalle QT

Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1- positif avancé, une valeur de l'intervalle QTcF (QT corrigé par la méthode de Fridericia) ≥ 500 msec a été observée chez 34 patients (2,1%) sur les 1 619 ayant fait l'objet d'une évaluation par ECG lors d'au moins une visite de suivi, et une augmentation maximum de l'intervalle QTcF ≥ 60 msec par rapport à la valeur initiale a été observée chez 79 patients (5,0%) sur les 1 585 ayant fait l'objet d'une évaluation par ECG à l'inclusion et lors d'au moins une visite de suivi. Des allongements de l'intervalle QT de grade 3 ou 4 quel qu'en soit la cause ont été observés sur l'électrocardiogramme chez 27 patients (1,6 %) parmi les 1 722 traités au cours des essais cliniques (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi,

4.5 et 5.2).

Dans une sous-étude à bras unique portant sur les ECG (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), dans laquelle des mesures ECG étaient réalisées manuellement en aveugle, on a observé une augmentation de l'intervalle

QTcF ≥ 30 à < 60 msec par rapport à la valeur initiale chez 11 patients (21%) et une augmentation de l'intervalle QTcF ≥ 60 msec par rapport à la valeur initiale chez un patient (2%). Aucun patient ne présentait un intervalle maximum QTcF ≥ 480 msec. L'analyse de tendance centralisée a indiqué que la variation moyenne la plus importante de l'intervalle QTcF par rapport à l'entrée dans l'étude était de 12,3 msec (IC 95% 5,1 - 19,5 msec, moyenne des moindres carrés [MC] de l'analyse de la variance [ANOVA]) et se produisait 6 heures après la dose le Jour 1 du Cycle 2. Toutes les limites supérieures de l'IC à 90% pour la variation moyenne des MC de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient < 20 msec à tous les temps de mesure du Jour 1 du Cycle 2.

Un allongement de l'intervalle QT peut provoquer des arythmies et constitue un facteur de risque de mort subite. Un allongement de l'intervalle QT peut se manifester cliniquement par une bradycardie, des étourdissements et une syncope. Des perturbations électrolytiques, une déshydratation et une bradycardie peuvent augmenter davantage le risque d'allongement de l'intervalle QTc, et de ce fait, une surveillance périodique de l'ECG et des taux des électrolytes est recommandée chez les patients présentant une toxicité gastro-intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Bradycardie

Des bradycardies, toutes causes confondues, ont été rapportées chez 219 patients (13 %) parmi les 1 722 traités par crizotinib au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif. La majorité des événements étaient d'intensité légère. Au total,

259 patients (16 %), parmi les 1 666 patients ayant fait l'objet d'au moins une évaluation des signes vitaux lors d'une des visites de suivi, avaient un pouls < 50 bpm.

L'utilisation de médicaments concomitants entraînant une bradycardie doit être évaluée avec attention. Les patients développant une bradycardie symptomatique doivent être pris en charge conformément aux recommandations présentées dans les rubriques Ajustement de la posologie et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des pneumopathies interstitielles (PID) sévères, menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale peuvent survenir chez les patients traités par crizotinib. Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif (N = 1 722), 50 patients (3%) recevant le crizotinib ont présenté une PID toutes causes confondues, tous grades confondus, parmi lesquels 18 patients (1%) ont présenté une PID de grade 3 ou 4, et 8 patients (< 1%) sont décédés. Après évaluation par un Comité de Revue indépendant (CRI) des patients présentant un CPNPC ALK- positif (N = 1 669), 20 patients (1,2%) ont présenté une PID, et 10 d'entre-eux (< 1%) sont décédés.

Ces cas sont généralement survenus dans les 3 mois suivant l'instauration du traitement. Les patients présentant des symptômes pulmonaires évocateurs de PID doivent faire l'objet d'une surveillance.

D'autres causes potentielles de PID doivent être éliminées (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets visuels

Au cours des études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez des patients atteints d'un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1-positif avancé (N = 1 722), une altération du champ visuel de Grade 4 avec perte de la vision a été rapporté chez 4 patients (0,2 %). Une atrophie optique et une atteinte du nerf optique ont été rapportées comme des causes possibles d'une perte de la vision (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des troubles de la vision, toutes causes et tous grades confondus, le plus fréquemment une détérioration de la vision, une photopsie, une vision floue et des corps flottants du vitré ont été observés chez 1 084 patients (63 %) parmi les 1 722 traités par crizotinib. Chez les 1 084 patients ayant rencontré des troubles de la vision, les événements étaient d'intensité légère pour 95 % d'entre eux. La survenue d'un trouble de la vision a nécessité une interruption temporaire du traitement pour 7 patients (0,4%) et une réduction de la posologie pour 2 (0,1%). Aucun arrêt définitif du traitement n'a été associé à un trouble de la vision chez les 1 722 patients traités par crizotinib.

D'après les réponses obtenues au questionnaire d'évaluation des symptômes visuels (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), l'incidence des troubles visuels était plus élevée chez les patients traités par crizotinib que chez les patients traités par chimiothérapie dans les études 1007 et 1014. Les troubles de la vision sont généralement apparus dans la première semaine du traitement. La majorité des patients du bras crizotinib des études de phase 3 randomisée 1007 et 1014 (> 50 %) ont indiqué dans le questionnaire VSAQ-ALK avoir ressenti des troubles visuels à une fréquence de 4 à 7 jours chaque semaine, d'une durée maximum de 1 minute et ayant eu un impact léger voire nul (scores de 0 à 3 sur une échelle de 10) sur leurs activités quotidiennes.

Une sous-étude ophtalmologique incluant des évaluations ophtalmologiques spécifiques à des moments précis a été menée sur 54 patients atteints d'un CPNPC qui ont reçu 250 mg de crizotinib 2 fois par jour. Trente-huit patients sur 54 (70,4 %) ont présenté un évènement indésirable, toutes causes confondues, apparu sous traitement, répertorié dans la classe de systèmes d'organes Affections oculaires ; parmi eux, 30 patients ont subi un examen ophtalmologique. Sur ces 30 patients, une anomalie ophtalmologique de tout type, a été signalée chez 14 patients (36,8 %) et aucune observation ophtalmologique n'a été constatée chez 16 patients (42,1 %). Les observations les plus fréquentes ont été constatées lors d'une biomicroscopie par lampe à fente (21,1 %), d'un examen du fond de l'œil (15,8 %) et d'un examen d'acuité visuelle (13,2 %). Des anomalies ophtalmologiques pré-existantes ainsi que des pathologies concomitantes qui pourraient avoir contribué aux observations oculaires ont été constatées chez de nombreux patients ; et aucun lien de causalité au crizotinib n'a donc pu être déterminé. Il n'y a eu aucune observation reliée à la numération des cellules aqueuses et l'évaluation de l'humeur aqueuse de la chambre antérieure. Aucun trouble de la vision associé au crizotinib n'a semblé être lié aux modifications de la meilleure acuité visuelle corrigée, du corps vitré, de la rétine ou du nerf optique.

Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients en cas d'apparition d'une perte de la vision de grade 4 et un examen ophtalmologique doit être réalisé. Un examen ophtalmologique est recommandé si les troubles de la vision persistent ou s'aggravent (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets sur le système nerveux

Des neuropathies, toutes causes confondues, telles que décrites dans le tableau 3, sont survenues chez 435 patients (25%) parmi les 1 722 traités par crizotinib. Des dysgueusies, essentiellement de grade 1, ont également été très fréquemment rapportées dans ces études.

Kystes rénaux

Des kystes rénaux complexes, toutes causes confondues, ont été observés chez 52 patients (3%) parmi les 1 722 traités par crizotinib. Un envahissement local au-delà du rein a été observé chez certains patients. Une surveillance périodique avec examen radiologique et analyse d'urine doit être envisagée en cas d'apparition de kystes rénaux.

Neutropénie et leucopénie

Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1- positif avancé (N = 1 722), des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été observées chez 212 patients (12 %) traités par crizotinib. Le délai médian de survenue des neutropénies, tous grades confondus,

était de 89 jours. Les neutropénies ont conduit à une réduction de posologie ou à un arrêt définitif du traitement chez 3 % et < 1% des patients, respectivement. Moins de 0,5% des patients ont développé une neutropénie fébrile lors des études cliniques menées avec le crizotinib.

Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC soit ALK-positif soit ROS1- positif avancé (N = 1 722), des leucopénies de grade 3 ou 4 ont été observées chez 48 patients (3%) traités par crizotinib. Le délai médian de survenue des leucopénies, tous grades confondus, était de 85 jours.

Les leucopénies ont conduit à une réduction de dose chez < 0,5% des patients, et aucun patient n'a nécessité d'arrêt définitif du traitement par crizotinib en raison d'une leucopénie.

Dans des études cliniques portant sur le crizotinib chez des patients atteints d'un CPNPC soit ALK- positif soit ROS1-positif avancé, des diminutions du taux de leucocytes et de neutrophiles de grade 3 ou 4 ont été observées à une fréquence de 4% et de 13 % respectivement.

Une numération de la formule sanguine, incluant une numération différentielle des globules blancs, doit être réalisée si cliniquement indiquée, en répétant les tests plus fréquemment en cas d'anomalies de grade 3 ou 4, ou si de la fièvre ou une infection surviennent. Pour les patients qui développent des anomalies biologiques hématologiques, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Neutropénie
  • Neutropénie fébrile
  • Anémie
  • Diminution de l'hémoglobine
  • Anémie hypochrome
  • Leucopénie
  • Diminution de l'appétit
  • Hypophosphatémie
  • Neuropathie
  • Sensation de brûlure
  • Dysesthésie
  • Fourmillement
  • Trouble de la marche
  • Hyperesthésie
  • Hypo-esthésie
  • Hypotonie
  • Dysfonction motrice
  • Atrophie musculaire
  • Faiblesse musculaire
  • Névralgie
  • Névrite
  • Neuropathie périphérique
  • Neurotoxicité
  • Paresthésie
  • Neuropathie motrice périphérique
  • Neuropathie sensitive périphérique
  • Paralysie du nerf sciatique
  • Polyneuropathie
  • Trouble sensoriel
  • Dysgueusie
  • Sensation de brûlure cutanée
  • Trouble de la vision
  • Diplopie
  • Halo visuel
  • Photophobie
  • Photopsie
  • Vision floue
  • Baisse de l'acuité visuelle
  • Brillance visuelle
  • Anomalie du champ visuel
  • Persistance d'image lumineuse
  • Corps flottants du vitré
  • Etourdissement
  • Trouble de l'équilibre
  • Sensation vertigineuse posturale
  • Présyncope
  • Bradycardie
  • Bradycardie sinusale
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Diminution de la fraction d'éjection
  • Insuffisance ventriculaire gauche
  • Oedème pulmonaire
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Syncope
  • Pneumopathie interstitielle
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Alvéolite
  • Pneumopathie interstitielle diffuse
  • Pneumopathie
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Constipation
  • Douleur abdominale
  • Gêne abdominale
  • Douleur abdominale basse
  • Douleur abdominale haute
  • Sensibilité abdominale
  • Dyspepsie
  • Oesophagite
  • Ulcère de l'oesophage
  • Perforation gastro-intestinale
  • Augmentation des transaminases
  • Elévation de l'ALAT
  • Elévation de l'ASAT
  • Elévation de la gammaglutamyltransférase
  • Fonction hépatique anormale
  • Elévation des taux sanguins de phosphatase alcaline
  • Insuffisance hépatique
  • Rash cutané
  • Kyste rénal
  • Abcès rénal
  • Hémorragie d'un kyste rénal
  • Infection de kyste rénal
  • Augmentation de la créatinémie
  • Diminution de la clairance de la créatinine
  • Oedème
  • Oedème de la face
  • Oedème généralisé
  • Gonflement localisé
  • Oedème localisé
  • Oedème péri-orbitaire
  • Oedème périphérique
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Insuffisance rénale
  • Fatigue
  • Diminution de la testostérone
  • Hypogonadisme
  • Atrophie optique
  • Atteinte du nerf optique

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par XALKORI.

Une méthode de contraception adéquate doit être utilisée au cours du traitement, et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

XALKORI peut être nocif pour le fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Il n'existe pas de données chez la femme enceinte traitée par le crizotinib. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le traitement. Les femmes enceintes ou tombant enceinte au cours du traitement par le crizotinib, ou les patients traités partenaires d'une femme enceinte, doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si crizotinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, les mères doivent être averties qu'elles ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par XALKORI (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Fertilité

Sur la base des données précliniques, la fécondité masculine et féminine pourraient être affectée par un traitement par XALKORI (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les hommes et les femmes devraient prendre des conseils relatifs à la préservation de la fertilité avant le traitement.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par XALKORI doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Test ALK et ROS1

Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par XALKORI (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour une information sur les tests utilisés dans les essais cliniques).

Le diagnostic de CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

La posologie recommandée de XALKORI est de 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour) en continu.

En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée.

Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.

Ajustement de la posologie

Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle. Chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ouROS1-positif et traités par crizotinib lors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment (≥ 3%) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des transaminases, des vomissements et nausées. Les effets indésirables le plus fréquemment (≥ 3%) associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologique est nécessaire chez les patients traités par 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous.

  • Première diminution de la posologie : XALKORI 200 mg par voie orale deux fois par jour

  • Deuxième diminution de la posologie : XALKORI 250 mg par voie orale une fois par jour

  • Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer XALKORI 250 mg par voie orale une fois par jour

    Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et non- hématologique sont décrites dans les Tableaux 1 et 2. Pour les patients traités par une posologie de crizotinib inférieure à 250 mg deux fois par jour, suivre les recommandations présentées dans les Tableaux 1 et 2.

    Tableau 1. Ajustement de la posologie de XALKORI - Toxicités hématologiquesa,b

    Grade CTCAEc Traitement par XALKORI
    Grade 3 Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis reprendre à la même posologie
    Grade 4 Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis reprendre à la posologie inférieured,e

    a. Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes).

    b. Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, voir également rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.

    c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.

    d. En cas de réapparition, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis le traitement doit être repris à la posologie de 250 mg une fois par jour. XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4.

    e. Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation.

    Tableau 2. Ajustement de la posologie de XALKORI - Toxicités non-hématologiques

    Grade CTCAEa Traitement par XALKORI
    Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de Grade ≤ 1 Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie de 250 mg une fois par jour et augmenter à 200 mg deux fois par jour si le traitement est bien toléré d'un point de vue cliniqueb,c
    Augmentation des ALAT ou ASAT de Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) Arrêter définitivement
    Pneumopathie interstitielle (PID) de tout grade Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter définitivement si une PID liée au traitement est diagnostiquéed
    Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la posologie inférieureb,c
    Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 Arrêter définitivement
    Bradycardie de Grade 2 ou 3d,e Symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1ou à une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm. Evaluer les médicaments concomitants pouvant entraîner une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie précédente jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm. Si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié, ou si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieurec jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm.
    Bradycardie de Grade 4d,e,f Conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention d'urgence Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie de 250 mg une fois par jourc jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm, et surveiller fréquemment.
    Atteinte oculaire de Grade 4 (perte de la vision) Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision sévère

    a. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.

    b. XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition de grade ≥ 3. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.

    c. Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation.

    d. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.

    e. Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm).

    f. Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition.

    Atteinte hépatique

    Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir tableau 2 et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

    Selon la classification du National Cancer Institute (NCI), aucun ajustement de la posologie initiale du crizotinib n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (soit ASAT > limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ LSN soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN). La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et ≤ 3 × LSN) est de 200 mg deux fois par jour. La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) est de 250 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'ajustement de la posologie de crizotinib chez les patients présentant des atteintes hépatiques selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié.

    Insuffisance rénale

    Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ clairance de la créatinine [Clcr] < 90 ml/min) ou modérée (30 ≤ Clcr < 60 ml/min), puisque l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune modification cliniquement significative de l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre chez ces patients. Les concentrations plasmatiques du crizotinib peuvent être augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min). La posologie initiale du crizotinib doit être ajustée à 250 mg par voie orale une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à 200 mg deux fois par jour en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles après au moins 4 semaines de traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

    Patients âgés

    Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

    Population pédiatrique

    La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

    Mode d'administration

    Les gélules doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou ouvertes. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse doivent être évités car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib ; le millepertuis doit être évité car il peut diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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