Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Erlotinib (sous forme de chlorhydrate d'erlotinib)25.0 mg
Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 27,43 mg de lactose sous forme monohydratée.
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Carboxyméthylamidon sodique Type A
Sodium laurylsulfate
Magnésium stéarate
Pelliculage du comprimé :
Hydroxypropylcellulose
Titane dioxyde
Macrogol
Hypromellose

Indications thérapeutiques

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)

Tarceva est indiqué en première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR.

Tarceva est également indiqué dans le traitement de switch maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec mutations activatrices de l'EGFR et présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie.

Tarceva est également indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie. Chez les patients avec des tumeurs sans mutations activatrices de l'EGFR, Tarceva est indiqué lorsque les autres options de traitement ne sont pas considérées appropriées.

Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.

Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n'ont été démontrés chez les patients dont l'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur (déterminée par IHC) était négative (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer du pancréas

Tarceva, en association à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique.

Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Aucun avantage en survie n'a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.

  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique
  • Cancer du pancréas métastatique

Contre-indications

Hypersensibilité à l'erlotinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Absence de contraception féminine efficace
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Insuffisance rénale sévère
  • Grossesse
  • Allaitement

Effets indésirables

Cancer bronchique non à petites cellules (Tarceva en monothérapie):

 

Dans une étude randomisée en double aveugle (BR.21 : Tarceva en deuxième ligne de traitement), les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés ont été des éruptions cutanées (75%) et des diarrhées (54%). La plupart ont été de grade 1/2 et n'ont pas nécessité d'intervention spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 sont survenues chez respectivement 9% et 6% des patients traités par Tarceva et ont conduit à des sorties d'étude chez 1% des patients. Une réduction de la posologie a été nécessaire en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée chez respectivement 6% et 1% des patients. Dans l'étude BR.21, le délai moyen de survenue des éruptions cutanées a été de 8 jours et celui des diarrhées de 12 jours.

 

De manière générale, l'éruption cutanée se manifeste comme un érythème léger à modéré et une éruption papulopustuleuse, qui peut survenir ou s'aggraver au niveau des zones photo-exposées. Pour les patients qui s'exposent au soleil, des vêtements protecteurs, et l'usage d'écran solaire (par exemple filtre minéral) peuvent être recommandés.

 

Les effets indésirables survenus plus fréquemment (≥ 3%) dans le groupe Tarceva que dans le groupe placebo dans l'étude pivot BR.21 et chez au moins 10% des patients du groupe Tarceva sont résumés par grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) dans le tableau 1.

 

La terminologie de la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000) y compris les cas isolés.

 

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence de survenue.

 

Tableau 1: Effets indésirables (EI) très fréquents dans l'étude BR.21

 

 

Erlotinib

N=485

Placebo

N=242

Grade NCI-CTC

Tout

Grade

3

4

Tout

Grade

3

4

Terme préféré MedDRA

%

%

%

%

%

%

Total des patients avec EI

99

40

22

96

36

22

Infections et infestations

 

 

 

 

 

 

Infection*

24

4

0

15

2

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

 

 

 

 

Anorexie

52

8

1

38

5

<1

Affections oculaires

 

 

 

 

 

 

Kératoconjonctivite sèche

12

0

0

3

0

0

Conjonctivite

12

<1

0

2

<1

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

 

 

 

Dyspnée

41

17

11

35

15

11

Toux

33

4

0

29

2

0

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

Diarrhées**

54

6

<1

18

<1

0

Nausées

33

3

0

24

2

0

Vomissements

23

2

<1

19

2

0

Stomatite

17

<1

0

3

0

0

Douleurs abdominales

11

2

<1

7

1

<1

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

 

Eruption***

75

8

<1

17

0

0

Prurit

13

<1

0

5

0

0

Sècheresse cutanée

12

0

0

4

0

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

 

 

 

 

Asthénie

52

14

4

45

16

4

*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie ont inclus des cas de pneumopathie, de sepsis et de cellulite.

**Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale.

***Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.

 

Dans deux autres études de phase III randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo B018192 (SATURN) et BO25460 (IUNO), Tarceva était administré en maintenance après une première ligne de chimiothérapie. Ces études réalisées chez un total de 1532 patients ayant un CBNPC avancé, récurrent ou métastatique après une première ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine, n'ont pas montré de nouveaux signaux de sécurité.

 

Les EI les plus fréquemment observés chez les patients traités par Tarceva dans les études BO18192 et BO25460 ont été des éruptions cutanées et des diarrhées (voir Tableau 2). Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade 4 n'a été observée dans chacune de ces études. Dans l'étude BO18192, Tarceva a été arrêté en raison d'éruptions cutanées et de diarrhées chez 1% et < 1% des patients respectivement alors que dans l'étude BO25460, aucune sortie d'étude en raison d'éruptions cutanées ou de diarrhées n'est survenue. Une modification (arrêts ou réductions) de la posologie a été nécessaireen raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée chez respectivement 8,3% et 3% des patients dans l'étude BO18192 et chez respectivement 5,6% et 2,8% des patients, dans l'étude BO25460.

 

Tableau 2 : Effets indésirables les plus fréquents dans les études BO18192 (SATURN) et BO25460 (IUNO)

 

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

Placebo

 

n=433

n=445

n=322

n=319

 

%

%

%

%

Eruptions cutanées, tous grades

49,2

5,8

39,4

10,0

Grade 3

6,0

0

5,0

1,6

Diarrhées, tous grades

20,3

4,5

24,2

4,4

Grade 3

1,8

0

2,5

0,3

*Analyse de la tolérance dans la population

 

Dans une étude de phase III, ML20650, randomisée en ouvert menée chez 154 patients traités par Tarceva en première ligne de traitement chez des patients ayant un CBNPC et présentant des mutations activatrices de l'EGFR, la tolérance a été évaluée chez 75 patients ; aucun nouveau signal de tolérance n'a été observé.

 

Les EI les plus fréquemment observés chez les patients traités par Tarceva dans l'étude ML20650 ont été des éruptions cutanées et des diarrhées (tout grade, respectivement 80% et 57%), la plupart étaient de grade 1/2 et n'ont pas nécessité d'intervention spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3 sont survenues chez respectivement 9% et 4% des patients. Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade 4 n'a été observée. Une sortie d'étude en raison d'éruptions cutanées ou de diarrhées est survenue chez 1% des patients. Une modification (arrêt ou réduction) de la posologie en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée a été nécessaire chez respectivement 11% et 7% des patients.

 

Cancer du pancréas (Tarceva associé à la gemcitabine):

 

Les effets indésirables les plus fréquents dans l'étude pivot PA.3, chez des patients atteints d'un cancer du pancréas qui recevaient Tarceva 100 mg associé à la gemcitabine, ont été l'asthénie, les éruptions cutanées et les diarrhées. Dans le groupe Tarceva plus gemcitabine, les éruptions cutanées et les diarrhées de grade 3/4 ont chacune été rapportées chez 5% des patients. Les délais médians de survenue des éruptions cutanées et des diarrhées étaient respectivement de 10 et 15 jours. Les éruptions cutanées et les diarrhées ont chacune conduit à une réduction de la dose chez 2% des patients et à une sortie d'étude allant jusqu'à 1% des patients qui recevaient Tarceva plus gemcitabine.

 

Dans l'étude pivot PA.3, les effets indésirables survenus plus fréquemment (≥ 3%) dans le groupe traité par Tarceva 100 mg plus gemcitabine que dans le groupe placebo plus gemcitabine et chez au moins 10% des patients du groupe Tarceva 100 mg plus gemcitabine sont résumés par grades NCI- CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) dans le tableau 3.

 

La terminologie de la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000) y compris les cas isolés.

 

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence de survenue.

 

Tableau 3: Effets indésirables (EI) très fréquents dans l'étude PA.3 (cohorte 100 mg)

 

 

Erlotinib

N = 259

Placebo

N = 256

 

 

Tout

 

 

Tout

 

 

Grade NCI-CTC

Grade

3

4

Grade

3

4

Terme préféré MedDRA

%

%

%

%

%

%

Total des patients avec EI

99

48

22

97

48

16

Infections et infestations

 

 

 

 

 

 

Infection*

31

3

<1

24

6

<1

Troubles du métabolisme et de la

 

 

 

 

 

 

nutrition

39

2

0

29

<1

0

Perte de poids

 

 

 

 

 

 

Affections Psychiatriques

 

 

 

 

 

 

Dépression

19

2

0

14

<1

0

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

 

Neuropathie

13

1

<1

10

<1

0

Céphalées

15

<1

0

10

0

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

 

 

 

Toux

16

0

0

11

0

0

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

Diarrhées**

48

5

<1

36

2

0

Stomatite

22

<1

0

12

0

0

Dyspepsie

17

<1

0

13

<1

0

Flatulence

13

0

0

9

<1

0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

 

Eruption cutanée***

69

5

0

30

1

0

Alopécie

14

0

0

11

0

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

73

36

12

14

3

0

2

0

0

70

30

9

13

4

0

2

0

0

Asthénie

Pyréxie

Frissons

*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie, ont inclus des cas de pneumopathie, de sepsis et de cellulite.

**Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale.

***Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.

 

Autres observations:

 

L'évaluation de la tolérance de Tarceva est basée sur les données obtenues chez plus de 1500 patients ayant reçu au moins une dose de 150 mg de Tarceva en monothérapie ainsi que chez plus de 300 patients ayant reçu Tarceva 100 ou 150 mg en association à la gemcitabine.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients ayant reçu Tarceva en monothérapie ou en association à une chimiothérapie.

 

Les effets indésirables très fréquents observés dans les études BR.21 et PA.3 sont présentés dans les tableaux 1 et 3 et les autres effets indésirables dont ceux observés dans les autres études sont résumés dans le tableau 4.

 

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence de survenue.

 

Tableau 4: Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence :

 

Classe de

système

d'organe

Très fréquents (≥1/10)

Fréquents

(≥1/100 à <1/10)

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100)

Rares

(≥1/10 000, <1/1 000)

Très rares (<1/10 000)

Affections

oculaires

 

-Kératite

-Conjonctivite1

-Modifications des cils 2

 

-Perforations de la cornée -Ulcérations de la cornée

- Uvéite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

-Epistaxis -Affections Pulmonaires Interstitielles (API) graves 3

 

 

 

Affections

gastro

intestinales

-Diarrhées7

-Hémorragies

gastro

intestinales4,7

-Perforations

gastro-

intestinales7

 

 

Affections

hépatobiliaires

-Anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques5

 

 

-Insuffisance hépatique 6

 

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

 

-Alopécie

-Sécheresse

cutanée1

-Paronychie

-Folliculite

-Acné/Dermatite

acnéiforme

-Fissures de la

peau

-Hirsutisme

-Modification

des sourcils

-Ongles

cassants et

perte des

ongles

-Réactions

cutanées

légères telles

que

hyperpigmenta

tion

-Syndrome

d'érythrodys

esthésie

palmo

plantaire

-Des cas suggérant un syndrome de Stevens- Johnson/ syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)7

Affections du rein et des voies urinaires

 

-Insuffisance

rénale1

-Néphrite1

-Protéinurie1

 

 

1     Dans l'étude PA.3.

2      Dont cils incarnés, pousse et épaississement excessif des cils.

3     Dont certaines fatales, chez des patients traités par Tarceva pour un CBNPC ou pour d'autres tumeurs solides à un stade avancé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une incidence plus élevée a été observée chez les patients d'origine japonaise (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

4     Dans les études cliniques, certains cas ont été associés à l'administration conjointe de warfarine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou d'AINS.

5     Dont des augmentations de l'alanine aminotransférase [ALAT], de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine. Ces anomalies ont été le plus souvent d'intensité légère ou modérée de survenue transitoire ou associées à des métastases hépatiques.

6     Certains cas ont été fatals. Des facteurs tels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont été associés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

7           Certains cas ont été fatals (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection
  • Infection neutropénique
  • Pneumopathie infectieuse
  • Sepsis
  • Cellulite infectieuse
  • Anorexie
  • Perte de poids
  • Kératoconjonctivite sèche
  • Conjonctivite
  • Dépression
  • Neuropathie
  • Maux de tête
  • Dyspnée
  • Toux
  • Diarrhée
  • Déshydratation
  • Hypokaliémie
  • Nausée
  • Vomissement
  • Stomatite
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Flatulence
  • Eruption cutanée
  • Prurit cutané
  • Sécheresse cutanée
  • Alopécie
  • Asthénie
  • Pyrexie
  • Frissons
  • Kératite
  • Cils incarnés
  • Poussée de cils
  • Epaississement des cils
  • Perforation de la cornée
  • Ulcération de la cornée
  • Uvéite
  • Epistaxis
  • Affection pulmonaire interstitielle
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Perforation gastro-intestinale
  • Anomalie des paramètres fonctionnels hépatiques
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Augmentation de la bilirubine
  • Insuffisance hépatique
  • Paronychie
  • Folliculite
  • Acné
  • Dermatite acnéiforme
  • Fissure de la peau
  • Hirsutisme
  • Modification des sourcils
  • Ongles cassants
  • Perte des ongles
  • Hyperpigmentation cutanée
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Insuffisance rénale
  • Néphrite
  • Protéinurie

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'utilisation de erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale. Cependant, un effet indésirable sur la grossesse ne peut être exclu car des études réalisées chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-fœtale augmentée (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par Tarceva. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins les 2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d'une grossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque pris pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de l'erlotinib dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de Tarceva sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. En raison du potentiel délétère inconnu pour le nourrisson, l'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par Tarceva et pendant au moins les 2 semaines suivant la dernière dose.

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de trouble de la fécondité. Cependant, un effet indésirable sur la fécondité ne peut être exclu car les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les paramètres de la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Tarceva doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Patients atteints d'un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules

La recherche de mutation de l'EGFR doit être effectuée selon les indications approuvées (voir rubrique Indications thérapeutiques).

La posologie quotidienne recommandée de Tarceva est de 150 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Patients atteints d'un cancer du pancréas

La posologie quotidienne recommandée de Tarceva est de 100 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en association à la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dans le cancer du pancréas).

Chez les patients qui ne développent pas d'éruptions cutanées dans les 4 à 8 premières semaines de traitement, la poursuite du traitement par Tarceva doit être réévaluée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, la dose doit être réduite par paliers de 50 mg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tarceva est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.

L'administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peut nécessiter une adaptation de la dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance hépatique

L'erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire. Bien que l'exposition à l'erlotinib était similaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child- Pugh 7-9) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate, Tarceva devra être utilisé avec précautions chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la posologie ou une interruption de Tarceva devrait être envisagée en cas de survenue d'effets indésirables graves. La tolérance et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été étudiées chez les patients

présentant un trouble hépatique sévère (ASAT/SGOT et ALAT/SGPT > 5 fois la limite supérieure de la normale). L'utilisation de Tarceva chez les patients ayant un trouble hépatique sévère n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

La tolérance et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatinémie >1,5 fois la limite supérieure de la normale). Sur la base des données de pharmacocinétique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation de Tarceva n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de l'erlotinib dans les indications approuvées n'ont pas été établies chez des patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Tarceva en pédiatrie n'est pas recommandée.

Fumeurs

Il a été montré que le tabagisme réduit l'exposition à l'erlotinib de 50-60 %. La dose maximale tolérée de Tarcera chez les patients ayant un CBNPC et qui fument des cigarettes est de 300 mg. La posologie de 300 mg n'a pas montré d'amélioration de l'efficacité en deuxième ligne de traitement après échec d'une chimiothérapie comparé à la posologie recommandée de 150 mg chez les patients qui continuent à fumer des cigarettes. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologie de 300 mg et de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l'incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevée d'erlotinib. Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

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