Composition

(exprimée par : Gélule)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Dabigatran étexilate (sous forme de mésilate)110.0 mg
EXCIPIENTS
Contenu de la gélule :
Tartrique acide
Gomme arabique
Hypromellose
Diméticone 350
Talc
Hydroxypropylcellulose
Enveloppe de la gélule :
Carraghénane
Potassium chlorure
Titane dioxyde
Carmin d'indigo
Hypromellose
Encre noire d'impression :
Gomme laque
Fer oxyde noir
Potassium hydroxyde

Indications thérapeutiques

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

 

Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; insuffisance cardiaque (classe NYHA ≥ II) ; diabète ; hypertension artérielle.

 

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte.

  • Prévention thrombo-embolique veineuse en cas de chirurgie pour prothèse de hanche
  • Prévention thrombo-embolique veineuse en cas de chirurgie pour prothèse de genou
  • Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients avec fibrillation atriale non valvulaire et facteur de risque
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Prévention de la récidive de thrombose veineuse profonde
  • Prévention de la récidive d'embolie pulmonaire

Contre-indications


  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

  • Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min)

  • Saignement évolutif cliniquement significatif

  • Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastrointestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices oesophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale

  • Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf dans les circonstances particulières suivantes : changement de traitement anticoagulant (voir rubrique Posologie et mode d'administration), administration d'une HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel ou administration d'une HNF pendant l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

  • Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie

  • Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

  • Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)


  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Saignement évolutif cliniquement significatif
  • Lésion organique susceptible de saigner
  • Altération de l'hémostase
  • Insuffisance hépatique
  • Maladie du foie
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Porteur de prothèse valvulaire cardiaque mécanique
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Grossesse
  • Transaminases > 2 LSN
  • Fracture de hanche
  • Syndrome des antiphospholipides

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

La sécurité de Pradaxa a été évaluée dans dix études de phase III incluant 23 393 patients exposés au Pradaxa (voir tableau 10).

Tableau 10 : Nombre de patients étudiés, dose journalière maximale dans les études de phase III

Indication Nombre de patients traités avec Pradaxa Dose journalière maximale
Prévention primaire desévénementsthromboemboliquesveineux en chirurgie orthopédique 6 684 220 mg
Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale 6 059 5 983 300 mg 220 mg
Traitement de la TVP/EP (RE-COVER, RE-COVER II) 2 553 300 mg
Prévention de la TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE) 2 114 300 mg

Au total, environ 9 % des patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou (traitement à court terme d'une durée maximale de 42 jours), 22 % des patients présentant une fibrillation atriale traités pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique (traitement à long terme allant jusqu'à 3 ans), 14 % des patients traités pour une TVP/EP et 15 % des patients traités pour la prévention d'une TVP/EP ont présenté des effets indésirables.

Les événements les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant chez environ 14 % des patients traités à court terme à la suite d'une chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou de genou, chez 16,6 % des patients présentant une fibrillation atriale traités au long cours en prévention de l'AVC et de l'embolie systémique, et chez 14,4 % des patients traités pour une TVP/EP. En outre, des saignements sont survenus chez 19,4 % des patients au cours de l'étude RE-MEDY sur la prévention de la TVP/EP et chez 10,5 % des patients au cours de l'étude RE-SONATE sur la prévention de la TVP/EP.

Dans la mesure où les populations de patients traités dans les trois indications ne sont pas comparables et où les événements hémorragiques sont répartis dans divers systèmes classe organe (SOC), un résumé des hémorragies majeures et des hémorragies de tout type classées par indication est présenté dans les tableaux 12 à 16 ci-dessous.

Bien que de fréquence faible dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du pronostic vital, voire même à une issue fatale.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau 11 présente les effets indésirables identifiés lors des études de prévention primaire des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, de prévention de l'AVC d'origine tromboembolique et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation atriale, et de traitement et de prévention de la TVP/EP. Ils sont classés par système classe organe (SOC) et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles).

Tableau 11 : Effets indésirables


Fréquence
Système classe organe/terme préférentiel Prévention primaire des ETEV après chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale Traitement et prévention de la TVP/EP
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie Peu fréquent Fréquent Peu fréquent
Diminution de l'hémoglobinémie Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
Thrombopénie Rare Peu fréquent Rare
Diminution de l'hématocrite Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité médicamenteuse Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Rash Rare Peu fréquent Peu fréquent
Prurit Rare Peu fréquent Peu fréquent
Réaction anaphylactique Rare Rare Rare
Angio-œdème Rare Rare Rare
Urticaire Rare Rare Rare
Bronchospasme Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Hémorragie intracrânienne Rare Peu fréquent Rare
Affections vasculaires
Hématome Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Hémorragie Rare Peu fréquent Peu fréquent
Hémorragie de la plaie Peu fréquent -
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis Peu fréquent Fréquent Fréquent
Hémoptysie Rare Peu fréquent Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Hémorragie gastro- Peu fréquent Fréquent Fréquent
intestinale


Douleurs abdominales Rare Fréquent Peu fréquent
Diarrhée Peu fréquent Fréquent Peu fréquent
Dyspepsie Rare Fréquent Fréquent
Nausée Peu fréquent Fréquent Peu fréquent
Hémorragie rectale Peu fréquent Peu fréquent Fréquent
Hémorragie hémorroïdaire Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Ulcère gastro- intestinal, incluant l'ulcère de l'oesophage Rare Peu fréquent Peu fréquent
Gastro-oesophagite Rare Peu fréquent Peu fréquent
Reflux gastro- oesophagien Rare Peu fréquent Peu fréquent
Vomissements Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Dysphagie Rare Peu fréquent Rare
Affections hépatobiliaires
Anomalie de la fonction hépatique/anomalie des tests de la fonction hépatique Fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Augmentation de l'alanine aminotransférase Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférase Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Augmentation des enzymes hépatiques Peu fréquent Rare Peu fréquent
Hyperbilirubinémie Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hémorragie cutanée Peu fréquent Fréquent Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Hémarthrose Peu fréquent Rare Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Hémorragie du tractus uro-génital, incluant l'hématurie Peu fréquent Fréquent Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Hémorragie au site d'injection Rare Rare Rare
Hémorragie au site d'un cathéter Rare Rare Rare
Sécrétion sanglante Rare -
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Hémorragie traumatique Peu fréquent Rare Peu fréquent
Hémorragie au site d'incision Rare Rare Rare
Hématome post- interventionnel Peu fréquent - -
Hémorragie Peu fréquent - -
post-interventionnelle


Anémie postopératoire Rare - -
Sécrétion post- interventionnelle Peu fréquent - -
Sécrétion de la plaie Peu fréquent - -
Actes médicaux et chirurgicaux
Drainage de la plaie Rare - -
Drainage post interventionnel Rare - -

Description de certains effets indésirables

Réactions hémorragiques

En raison du mode d'action pharmacologique, l'utilisation de Pradaxa peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou visible d'un tissu ou d'un organe. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris l'issue fatale) seront différents en fonction du site et du degré ou de l'étendue du saignement et/ou de l'anémie. Dans des études cliniques, des saignements des muqueuses (gastro-intestinales, uro-génitales) ont été plus fréquemment observés lors d'un traitement à long terme par Pradaxa comparé à un traitement par AVK. C'est pourquoi, en plus d'une surveillance clinique adéquate, les tests de laboratoire évaluant l'hémoglobine/hématocritepeuvent aider à déceler les saignements occultes. Le risque de saignement peut être accru dans certains groupes de patients, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée et/ou sous traitement concomitant influençant l'hémostase ou par des inhibiteurs puissants de la P-gp (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Risque hémorragique). Les complications hémorragiques peuvent se manifester par une faiblesse, une pâleur, un étourdissement, des maux de tête ou un gonflement inexpliqué, une dyspnée et un choc inexpliqué.

Des complications hémorragiques connues, telles qu'un syndrome des loges et une insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion, ont été rapportées avec Pradaxa. Il convient dès lors d'envisager la possibilité d'une hémorragie lorsque l'on évalue l'état d'un patient sous anticoagulant. Il existe un agent de réversion spécifique du dabigatran, l'idarucizumab, disponible en cas de saignement incontrôlable (voir rubrique Surdosage).

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique

Le tableau 12 donne, en fonction de la dose, le nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques au cours de la période de traitement, lors des deux essais cliniques pivots menés dans la prévention des ETEV.

Tableau 12 : Nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques


Pradaxa 150 mg une fois par jour n (%) Pradaxa 220 mg une n (%) fois par jour Enoxaparine n (%)
Traités 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0)
Hémorragie majeure 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Hémorragie de tout type 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque

Le tableau 13 présente les événements hémorragiques classés en hémorragies majeures et hémorragies de tout type au cours de l'étude pivot qui a évalué la prévention de l'AVC d'origine thromboembolique et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation atriale.

Tableau 13 : Evénements hémorragiques au cours d'une étude évaluant la prévention de l'AVC d'origine thromboembolique et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation atriale


Pradaxa 110 mg deux fois par jour Pradaxa 150 mg deux fois par jour Warfarine
Sujets randomisés 6015 6076 6022
Hémorragies majeures 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Hémorragie intracrânienne 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Hémorragie GI 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Hémorragie fatale 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Hémorragies mineures 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %)
Hémorragies de tout type 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %)

Les patients randomisés dans le groupe Pradaxa 110 mg deux fois par jour ou 150 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement inférieur d'hémorragies menaçant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes par rapport aux patients sous warfarine [p < 0,05]. Pradaxa aux deux doses présentait également un taux global de saignement significativement plus faible. Les patients affectés par randomisation à un traitement par Pradaxa 110 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement inférieur d'hémorragies majeures par rapport aux patients sous warfarine (risque relatif 0,81 [p=0,0027]). Les patients randomisés dans le groupe Pradaxa 150 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement plus élevé d'hémorragies GI majeures par rapport aux patients sous warfarine (risque relatif 1,48 [p=0,0005]). Cet effet a été principalement observé chez les patients ≥ 75 ans.

Le bénéfice clinique du dabigatran dans la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique ainsi que la diminution du risque d'HIC par rapport à la warfarine est maintenu dans les sous-groupes, par exemple en fonction de l'insuffisance rénale, de l'âge, de l'utilisation concomitante de médicaments tels que des antiagrégants plaquettaires ou des inhibiteurs de la P-gp. Alors que certains sous-groupes de patients sont exposés à un risque majoré d'hémorragies majeures lorsqu'ils sont traités par un anticoagulant, le risque accru de saignement pour le dabigatran est dû aux hémorragies GI, généralement observées dans les 3-6 premiers mois suivants l'initiation du traitement par Pradaxa.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte (traitement de la TVP/EP)

Le tableau 14 présente les événements hémorragiques survenus au cours des études pivots poolées RE-COVER et RE-COVER II portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP). Au cours des études poolées, les critères principaux de sécurité (hémorragie majeure, hémorragie majeure ou cliniquement pertinente et hémorragie de tout type) ont été significativement inférieurs par rapport à la warfarine à un niveau alpha nominal de 5 %.

Tableau 14 : Evénements hémorragiques survenus au cours des études RE-COVER et RE-COVER II portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP)


Pradaxa 150 mg deux fois par jour Warfarine Risque relatif vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %)
Patients inclus dans l'analyse de sécurité 2 456 2 462
Événements hémorragiques majeurs 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36 ; 0,99)
Hémorragie intracrânienne 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09 ; 2,74)
Hémorragie GI majeure 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36 ; 1,93)
Hémorragie menaçant le pronostic vital 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19 ; 2,36)
Événements hémorragiques majeurs / hémorragies cliniquement significatives 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45 ; 0,71)
Hémorragies de tout type 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59 ; 0,77)
Tout type d'hémorragie GI 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90 ; 1,82)

Les événements hémorragiques des deux traitements ont été comptabilisés à partir de la première prise de Pradaxa ou de warfarine, après que le traitement par voie parentérale ait été interrompu (période de traitement par voie orale uniquement). Cela inclut tous les événements hémorragiques survenus au cours du traitement par Pradaxa. Tous les événements hémorragiques qui sont survenus au cours du traitement par la warfarine sont également inclus, à l'exception de ceux observés au cours de la période de chevauchement entre la warfarine et le traitement par voie parentérale.

Le tableau 15 présente les événements hémorragiques survenus au cours de l'étude pivot RE-MEDY portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP). Certains événements hémorragiques (événements hémorragiques majeurs (EHM)/événements hémorragiques cliniquement significatifs (EHCS), hémorragies de tout type) ont été significativement inférieurs à un niveau alpha nominal de 5 % chez les patients recevant du Pradaxa par rapport à ceux traités par la warfarine.

Tableau 15 : Evénements hémorragiques survenus au cours de l'étude RE-MEDY portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP)


Pradaxa 150 mg deux fois par jour Warfarine Risque relatif vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %)
Patients traités 1 430 1 426
Événements hémorragiques majeurs 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25 ; 1,16)
Hémorragie intracrânienne 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Non calculable*
Hémorragie GI majeure 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Non calculable*
Hémorragie menaçant le pronostic vital 1 (0,1 %) 3 (0,2 %)) Non calculable*
Événements hémorragiques majeurs / hémorragies cliniquement significatives 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 ( 0,41 ; 0,72)
Hémorragies de tout type 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61 ; 0,83)
Tout type d'hémorragie GI 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87 ; 2,20)

* Le risque relatif ne peut pas être estimé car aucun événement n'est survenu dans l'un(e) ou l'autre des cohortes/traitements.

Le tableau 16 présente les événements hémorragiques survenus au cours de l'étude pivot RE-SONATE portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP). Les taux des EHM/EHCS combinées et des hémorragies de tout type ont été significativement inférieurs à un niveau alpha nominal de 5 % chez les patients recevant le placebo par rapport à ceux traités par Pradaxa.

Tableau 16 : Evénements hémorragiques survenus au cours de l'étude RE-SONATE portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP)


Pradaxa 150 mg deux fois par jour Placebo Risque relatif vs placebo (intervalle de confiance à 95 %)
Patients traités 684 659
Événements hémorragiques majeurs 2 (0,3 %) 0 Non calculable*
Hémorragie intracrânienne 0 0 Non calculable*
Hémorragie GI majeure 2 (0,3 %) 0 Non calculable*
Hémorragie menaçant le pronostic vital 0 0 Non calculable*
Événements hémorragiques majeurs / hémorragies cliniquement significatives 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43 ; 5,07)
Hémorragies de tout type 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20 ; 2,61)
Tout type d'hémorragie GI 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46 ; 12,27)

* Le risque relatif ne peut pas être estimé car aucun événement n'est survenu dans l'un ou l'autre traitement.

Population pédiatrique (TVP/EP)

Dans l'étude clinique 1160.88, au total 9 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) présentant un diagnostic d'ETEV primaire ont reçu une dose orale initiale de dabigatran etexilate de 1,71 (± 10 %) mg/kg de poids corporel. Sur la base des concentrations de dabigatran déterminées par le test du temps de thrombine dilué et l'évaluation clinique, la dose a été ajustée à la dose cible de 2,14 (± 10 %) mg/kg de poids corporel de dabigatran etexilate. Deux patients (22,1 %) ont présenté des effets indésirables non graves (reflux gastro-œsophagien / douleur abdominale ; gêne abdominale) et un patient (11,1 %) a présenté un événement indésirable grave non relié au traitement (récidive d'ETEV de la jambe) au cours de la période post-traitement au-delà de trois jours après l'arrêt du dabigatran etexilate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

  • Saignement
  • Anémie
  • Diminution de l'hémoglobinémie
  • Thrombopénie
  • Diminution de l'hématocrite
  • Hypersensibilité médicamenteuse
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Réaction anaphylactique
  • Angioedème
  • Urticaire
  • Bronchospasme
  • Hémorragie intracrânienne
  • Hématome
  • Hémorragie de la plaie opératoire
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Nausée
  • Hémorragie rectale
  • Hémorragie hémorroïdaire
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Ulcère de l'oesophage
  • Gastro-oesophagite
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Vomissement
  • Dysphagie
  • Anomalie de la fonction hépatique
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Hyperbilirubinémie
  • Hémorragie cutanée
  • Hémarthrose
  • Hémorragie urogénitale
  • Hématurie
  • Hémorragie au site d'injection
  • Hémorragie au site d'un cathéter
  • Sécrétion sanglante
  • Hémorragie traumatique
  • Hémorragie au site d'incision
  • Hématome post-interventionnel
  • Hémorragie post-interventionnelle
  • Anémie post-opératoire
  • Sécrétion post-interventionnelle
  • Sécrétion de la plaie
  • Drainage de la plaie
  • Drainage post-interventionnel
  • Infarctus du myocarde
  • Gêne abdominale

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par Pradaxa.

Grossesse

Il existe peu de données concernant l'utilisation de Pradaxa chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par Pradaxa.

Fécondité

Aucune donnée disponible chez l'être humain.

Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des échecs avant implantation chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas été affectée. A des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel du foetus et de la viabilité foeto-embryonnaire associée à une augmentation des variations fœtales a été observée chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique

Les doses recommandées de Pradaxa et la durée du traitement pour la prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations posologiques et durée du traitement pour la prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique


Initiation du traitement le jour de l'intervention, 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale Dose d'entretien initiée le premier jour après l'intervention chirurgicale Durée de la dose d'entretien
Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou Une seule gélule de 110 mg de Pradaxa 220 mg de Pradaxa une fois par jour, soit 2 gélules de 110 mg 10 jours
Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche 28 à 35 jours
Diminution de la posologierecommandée


Patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min) Une seule gélule de 75 mg de Pradaxa 150 mg de Pradaxa une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg 10 jours (prothèse totale de genou) ou 28 à 35 jours (prothèse totale de hanche)
Patients traités de façon concomitante par le vérapamil*, l'amiodarone, la quinidine
Patients de 75 ans ou plus

*Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, voir Populations particulières

Pour l'une ou l'autre chirurgie, si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début.

Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement par Pradaxa

Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l'insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d'âge :

  • Avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

  • La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments)

    La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft-Gault.

    Dose oubliée

    Il est recommandé de poursuivre Pradaxa à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure.

    Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

    Arrêt de Pradaxa

    Le traitement par Pradaxa ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients doivent être informés qu'il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (voir rubrique Effets indésirables).

    Changement de traitement

    Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale :

    Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de Pradaxa avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa :

    Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer Pradaxa 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Populations particulières

    Insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par Pradaxa est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), une réduction de la dose est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

    Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil

    La posologie de Pradaxa doit être réduite comme indiqué au tableau 1 (voir également rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans cette situation, Pradaxa et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément.

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Sujets âgés

    Chez les sujets âgés de plus de 75 ans une diminution de la posologie est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

    Poids

    L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Sexe

    Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

    Population pédiatrique

    Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

    Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une FANVassociée à un ou plusieurs facteurs de risque (prévention des AVC/ES liés à la FA) Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), etprévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte (TVP/EP)

    Les recommandations posologiques de Pradaxa dans les indications de prévention des AVC/ES liés à la FA, de TVP et d'EP sont présentées au tableau 2.

    Tableau 2 : Recommandations posologiques pour la prévention des AVC/ES liés à la FA, de TVP et d'EP


    Recommandation posologique
    Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque 300 mg de Pradaxa, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour
    Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte (TVP/EP) 300 mg de Pradaxa, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour après un traitement par un anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours
    Réduction posologique recommandée
    Patients âgés de 80 ans ou plus 220 mg de Pradaxa par jour, soit 1 gélule de 110 mg deux fois par jour
    Patients traités de façon concomitante par du vérapamil
    Réduction posologique à envisager
    Patients âgés de 75 à 80 ans La dose quotidienne de Pradaxa de 300 mg ou 220 mg doit être choisie d'après l'évaluation individuelle du risque thromboembolique et du risque de saignement
    Patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min)
    Patients présentant une gastrite, une œsophagite ou un reflux gastro-œsophagien
    Autres patients présentant un risque augmenté de saignement

    Pour la TVP/EP, la recommandation relative à l'utilisation de Pradaxa à la dose de 220 mg, administrée sous forme d'une gélule de 110 mg deux fois par jour, est basée sur des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et n'a pas été étudiée dans ce contexte clinique. Voir ci-dessous, ainsi que les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

    En cas d'intolérance au Pradaxa, les patients doivent être prévenus de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin traitant afin de passer à d'autres alternatives thérapeutiques adaptées pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique associée à une fibrillation atriale ou pour la TVP/EP.

    Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement par Pradaxa

    Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l'insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d'âge :

  • Avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

  • La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments).

    Exigences supplémentaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients agés de plus de 75 ans :

  • La fonction rénale doit être évaluée pendant le traitement par Pradaxa au minimum une fois par an et, si nécessaire, plus fréquemment dans les situations cliniques où une diminution ou une altération de la fonction rénale pourrait être suspectée (en cas d'hypovolémie, de déshydratation et d'association avec certains médicaments par exemple).

    La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft-Gault.

    Durée d'utilisation

    La durée d'utilisation de Pradaxa dans les indications de prévention des AVC/ES liés à la FA, de TVP et d'EP sont présentées au tableau 3.

    Tableau 3 : Durée d'utilisation dans la prévention des AVC/ES liés à la FA et la TVP/EP

    Indication Durée d'utilisation
    Prévention des AVC/ES liés à la FA Le traitement doit être poursuivi sur le long terme.
    TVP/EP La durée du traitement doit être individualisée après une évaluation approfondie des bénéfices du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une courte durée de traitement (au moins 3 mois) doit être basée sur les facteurs de risque transitoire (par exemple, chirurgie récente, traumatisme, immobilisation) et des durées plus longues doivent être basées sur les facteurs de risque permanents ou la présence de formes idiopathiques de TVP ou d'EP.

    Dose oubliée

    Il est toujours possible de prendre une dose de Pradaxa oubliée jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant le moment d'administration de la prochaine dose, ne pas rattraper la dose oubliée.

    Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

    Arrêt de Pradaxa

    Le traitement par Pradaxa ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients doivent être informés qu'il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (voir rubrique Effets indésirables).

    Changement de traitement

    Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale :

    Il est recommandé d'attendre 12 heures après la dernière dose de Pradaxa pour passer à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa :

    Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer Pradaxa 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Passage de Pradaxa aux antagonistes de la vitamine K (AVK) :

    L'initiation d'un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr, comme suit :

  • ClCr ≥ 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 3 jours avant l'arrêt de Pradaxa

  • ClCr ≥ 30-< 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 2 jours avant l'arrêt de Pradaxa

    Pradaxa pouvant influencer l'International Normalised Ratio (INR), l'INR reflètera davantage l'effet des AVK lorsque Pradaxa aura été interrompu pendant au moins deux jours. Avant ce délai, les valeurs de l'INR doivent être interprétées avec prudence.

    Passage des AVK à Pradaxa :

    Les AVK doivent être arrêtés. Pradaxa peut être administré dès que l'INR est < 2,0.

    Cardioversion (prévention des AVC/ES liés à la FA)

    Les patients peuvent rester sous Pradaxa lorsqu'ils sont soumis à une cardioversion.

    Ablation par cathéter de la fibrillation atriale (prévention des AVC/ES liés à la FA)

    Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par Pradaxa 110 mg deux fois par jour.

    Intervention coronarienne percutanée (ICP) avec pose de stent (prévention des AVC/ES liés à la FA)

    Les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient d'une ICP avec pose de stent peuvent être traités par Pradaxa en association avec des antiagrégants plaquettaires lorsque l'hémostase est atteinte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

    Populations particulières

    Sujets âgés

    Pour les modifications posologiques dans cette population, voir tableau 2 ci-dessus.

    Patients présentant un risque hémorragique

    Les patients présentant un risque hémorragique accru (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignement ou d'anémie). Le médecin pourra envisager une adaptation de la dose après l'évaluation du bénéfice et du risque potentiel chez un patient donné (voir tableau 2 ci-dessus). Un test de coagulation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition excessive au dabigatran. En cas d'exposition excessive au dabigatran chez des patients à risque hémorragique élevé, une dose réduite de 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, est recommandée. Le traitement doit être arrêté en cas de saignement cliniquement pertinent.

    Une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients présentant une gastrite, une oesophagite ou un reflux gastro-oesophagien du fait d'un risque élevé de saignement gastro-intestinal majeur (voir tableau 2 ci-dessus et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par Pradaxa est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

    Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 50-≤ 80 mL/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), la dose recommandée de Pradaxa est également de 300 mg, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour. Toutefois, pour les patients à risque élevé de saignement, une réduction de la dose de Pradaxa à 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, devra être envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

    Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil

    Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec l'amiodarone ou la quinidine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

    Des réductions de la posologie chez les patients traités en même temps par du vérapamil (voir tableau 2 ci-dessus et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans ce cas, Pradaxa et le vérapamil doivent être pris simultanément.

    Poids

    Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), mais une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Sexe

    Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

    Population pédiatrique

    Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients présentant une FANV.

    Pour l'indication de TVP/EP, la sécurité et l'efficacité de Pradaxa chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont présentées dans lesrubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

    Mode d'administration

          Pradaxa doit être administré par voie orale.
          Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entières avec un verre d'eau pour faciliter la distribution dans l'estomac.

          Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

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