Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Olanzapine 5.0 mg
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pélliculé contient 68,9 mg de lactose.
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Hydroxypropylcellulose
Crospovidone type A
Silice colloïdale anhydre
Cellulose microcristalline
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Hypromellose
Mélange de couleur blanche :
Polydextrose
Hypromellose
Glycérol triacétate
Macrogol 8000
Titane dioxyde

Indications thérapeutiques


Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.


Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.


L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.


L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


  • Schizophrénie
  • Episode maniaque modéré à sévère
  • Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire

Contre-indications


Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.


  • Risque de glaucome à angle fermé
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Intolérance au lactose
  • Parkinson
  • Démence sénile accompagnée de troubles psychotiques et/ou du comportement
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Enfant de 6 à 18 ans

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie Leucopénie10 Neutropénie10 Thrombopénie11
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids1 Augmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie4 Augmentation de la triglycéridémie2,5 Glucosurie Augmentation de l'appétit Survenue ou exacerbation d'un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)11 Hypothermie12
Affections du système nerveux
Somnolence Vertiges Akathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinésie6 Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés11 Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)12 Symptômes à l'arrêt du traitement7,12
Dystonie (incluant des crises oculogyres)11 Dyskinésie tardive11 Amnésie9 Dysarthrie Bégaiement11 Syndrome des jambes sans repos11
Affections cardiaques
Bradycardie Allongement du QTc (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Tachycardie/fibrillatio n ventriculaire Mort subite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)11
Affections vasculaires
Hypotension orthostatique10 Atteinte thrombo- embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis9
Affections gastro-intestinales
Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Distension abdominale9 Hypersécrétion salivaire11 Pancréatite11
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash Réaction de photosensibilité Alopécie Syndrome d'hypersensib ilité médicamente use (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie9 Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence urinaire Rétention urinaire
Retard à la miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Syndrome de sevrage médicamente ux du nouveau-né (voir rubrique Grossesse et allaitement)
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction érectile chez les hommes Diminution de la libido chez les hommes et les femmes Aménorrhée Tension mammaire Galactorrhée chez les femmes Gynécomastie/tens ion mammaire chez les hommes Priapisme12
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie Fatigue Œdème Fièvre10
Investigations
Augmentation de la prolactinémie8 Phosphatase alcaline sanguine augmentée10 Créatine phosphokinase sanguine augmentée11 Gamma- glutamyltransférase augmentée10 Uricémie augmentée10 Augmentation de la bilirubine totale

1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de

47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très fréquente.

4 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.

5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/L - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très fréquente.

6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

8 Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

9 Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.

10 Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.

11 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

12 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la limite de l'intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate, une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,

< 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids13, augmentation de la triglycéridémie14, augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie15
Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche
Affections hépatobiliaires Très fréquent : Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma-glutamyltransférase, augmentation de la prolactinémie16.

13 Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente

(7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

14 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/L -< 1,467 mmol/L) devenant élevée

(≥ 1,467 mmol/L).

15 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement

(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.

16 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Eosinophilie
  • Leucopénie
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Hypersensibilité
  • Prise de poids
  • Augmentation de la cholestérolémie
  • Augmentation de la glycémie
  • Augmentation de la triglycéridémie
  • Glycosurie
  • Augmentation de l'appétit
  • Diabète
  • Exacerbation d'un diabète
  • Acidocétose diabétique
  • Coma diabétique
  • Hypothermie
  • Somnolence
  • Vertige
  • Akathisie
  • Parkinsonisme
  • Dyskinésie
  • Convulsions
  • Dystonie
  • Crise oculogyre
  • Dyskinésie tardive
  • Amnésie
  • Dysarthrie
  • Bégaiement
  • Syndrome des jambes sans repos
  • Syndrome malin des neuroleptiques
  • Rigidité musculaire
  • Altération des facultés mentales
  • Instabilité du pouls
  • Instabilité de la pression artérielle
  • Tachycardie
  • Trouble du rythme
  • Myoglobinurie
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Syndrome de sevrage
  • Sueurs
  • Insomnie
  • Tremblement
  • Anxiété
  • Nausée
  • Vomissement
  • Bradycardie
  • Allongement du QT
  • Tachycardie ventriculaire
  • Fibrillation ventriculaire
  • Mort subite
  • Hypotension orthostatique
  • Thrombo-embolie
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Epistaxis
  • Syndrome anticholinergique
  • Constipation
  • Bouche sèche
  • Distension abdominale
  • Hypersécrétion salivaire
  • Pancréatite
  • Elévation des ASAT
  • Elévation des ALAT
  • Hépatite cytolytique
  • Hépatite cholestatique
  • Hépatite mixte
  • Rash
  • Réaction de photosensibilité
  • Alopécie
  • Syndrome DRESS
  • Arthralgie
  • Rhabdomyolyse
  • Incontinence urinaire
  • Rétention urinaire
  • Retard mictionnel
  • Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal
  • Dysfonction érectile
  • Diminution de la libido
  • Aménorrhée
  • Tension mammaire
  • Galactorrhée
  • Gynécomastie
  • Priapisme
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Oedème
  • Fièvre
  • Augmentation de la prolactinémie
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Elévation de la créatine phosphokinase
  • Gamma-glutamyl transférases augmentées
  • Augmentation de l'uricémie
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Augmentation du cholestérol HDL
  • Augmentation du LDL cholestérol
  • Accident vasculaire cérébral
  • Accident ischémique transitoire
  • Démarche anormale
  • Chute
  • Pneumopathie
  • Augmentation de la température corporelle
  • Léthargie
  • Erythème
  • Hallucination visuelle
  • Aggravation des symptômes parkinsoniens
  • Hallucination
  • Trouble de l'élocution

Fertilité, grossesse et allaitement


Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.


Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée après l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.


Fertilité

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la rubrique Données de sécurité précliniques).


Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Schizophrénie : la dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans le traitement de la schizophrénie, des épisodes maniaques et la prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de l'olanzapine.

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Fumeurs

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.

(Voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

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