Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Méthotrexate 2.5 mg
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Amidon de maïs prégélatinisé
Magnésium stéarate
Sodium hydroxyde

Indications thérapeutiques

·         Psoriasis de l'adulte :

o   psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),

o   érythrodermie psoriasique,

o   psoriasis pustuleux généralisé.

Compte-tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l'utilisation avant l'âge de 50 ans doit être soigneusement pesée.

·         Polyarthrite rhumatoïde active.

  • Psoriasis de l'adulte
  • Psoriasis érythrodermique
  • Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

·         insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi),

·         atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·         insuffisance respiratoire chronique,

·         grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement),

·         en association avec les vaccins vivants atténués, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

·         syndrome d'immunodéficience acquise,

·         hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Atteinte hépatique sévère
  • Insuffisance hépatocellulaire
  • Insuffisance respiratoire chronique
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Syndrome d'immunodéficience acquise
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement
  • Don de sperme
  • Absence de contraception masculine
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase

Effets indésirables

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés. Les ulcérations de la muqueuse buccale sont généralement les signes les plus précoces de toxicité.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe. Les catégories de fréquence sont définies de la façon suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Tableau n°1.    Tableau des effets indésirables

 

Classe de système d'organe

Effet indésirable

 

Infections et infestations

 

            Rare

Sepsis

 

            Fréquence indéterminée

Infections (incluant septicémie fatale) ; pneumonie ; pneumonie à Pneumocystis carinii ; nocardiose ; histoplasmose ; cryptococcose ; zona ; hépatite à H. simplex ; H. simplex disséminé ; infection à cytomégalovirus (incluant la pneumonie à cytomégalovirus) ; réactivation d'hépatite B ; aggravation d'hépatite C

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

 

            Peu fréquent

Lymphome (incluant lymphome réversible)

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

            Fréquent

Macrocytose

 

            Peu fréquent

Insuffisance médullaire ; anémie ; thrombopénie

 

            Très rare

Aplasie médullaire ; syndrome lymphoprolifératif (voir la «description» ci-après)*

 

            Fréquence indéterminée

Agranulocytose ; pancytopénie ; leucopénie ; neutropénie ; adénopathies ; éosinophilie ; anémie mégaloblastique

 

Affections du système immunitaire

 

            Peu fréquent

Réactions anaphylactoïdes

 

Affections psychiatriques

 

            Rare

Troubles de l'humeur ; troubles cognitifs transitoires

 

Affections du système nerveux

 

            Très fréquent

Vertige

 

            Peu fréquent

Leucoencéphalopathie; céphalées

 

            Rare

Somnolence

 

            Fréquence indéterminée

Pression du LCR augmentée ; neurotoxicité ; arachnoïdite ; paraplégie ; stupeur ; ataxie ; démence ; sensation vertigineuse

 

Affections oculaires

 

            Rare

Vision floue ; troubles visuels graves, troubles visuels généralement associés à des signes de neurotoxicité

 

            Très rare

Perte de la vue transitoire ; conjonctivite

 

Affections cardiaques

 

            Rare

Hypotension

 

Affections vasculaires

 

            Rare

Evénements thromboemboliques (incluant thrombose cérébrale, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombophlébite, thrombose de la veine rétinienne)

 

            Très rare

Vascularite

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

            Peu fréquent

Pneumopathie interstitielle (certaines d'issue fatale)

 

            Rare

Fibrose pulmonaire 

 

            Fréquence indéterminée

Alvéolite ; dyspnée ; douleur thoracique ; hypoxie ; toux ; hémorragie alvéolaire pulmonaire

 

Affections gastro-intestinales

 

            Fréquent            

Douleurs abdominales

 

            Peu fréquent      

Anorexie, diminution de l'appétit ; vomissements ; diarrhée ; stomatite

 

            Rare

Ulcération et saignements gastro-intestinaux ; méléna ; entérite ; gingivite

 

            Très rare

Hématémèse

 

            Fréquence indéterminée

Perforation intestinale ; péritonite non infectieuse ; glossite ; nausées

 

Affections hépatobiliaires

 

            Peu fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques

 

            Rare

Fibrose chronique et cirrhose ; hépatite aiguë 

 

            Fréquence indéterminée

Insuffisance hépatique

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

            Peu fréquent

Syndrome de Lyell ; syndrome de Stevens-Johnson ; alopécie

 

            Rare

Erythème polymorphe ; rash érythémateux ; érosion douloureuse des plaques psoriasiques ; photosensibilité ; ulcération cutanée ; urticaire ; acné ; ecchymoses ; modification de la pigmentation ; prurit, nodulose

 

            Très rare

Furonculose ; télangiectasies

 

            Fréquence indéterminée

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS); dermatite ; pétéchies

 

Affections musculo-squelettiques, systémiques

 

            Rare

Arthralgie/myalgie 

 

            Fréquence indéterminée

Ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif)

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

            Peu fréquent

Insuffisance rénale ; néphropathie

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

            Fréquence indéterminée

Trouble urogénital

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

            Rare

Nodule

 

            Très rare

Mort subite

 

            Fréquence indéterminée

Fièvre ; frissons ; malaise ; fatigue

 

Description de certains effets indésirables

*Lymphome/syndrome lymphoprolifératif : des cas particuliers de lymphomes et d'autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certain nombre de cas après l'interruption du traitement par méthotrexate ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Sepsis
  • Pneumonie
  • Pneumonie à Pneumocystis carinii
  • Nocardiose
  • Histoplasmose
  • Cryptococcose
  • Zona
  • Hépatite à H. simplex
  • H. simplex disséminé
  • Infection à cytomégalovirus
  • Pneumonie à cytomégalovirus
  • Réactivation de l'hépatite B
  • Aggravation d'hépatite C
  • Lymphome
  • Macrocytose
  • Insuffisance médullaire
  • Anémie
  • Thrombopénie
  • Aplasie médullaire
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Agranulocytose
  • Pancytopénie
  • Leucopénie
  • Neutropénie
  • Adénopathie
  • Eosinophilie
  • Anémie mégaloblastique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Trouble de l'humeur
  • Troubles cognitifs transitoires
  • Vertige
  • Leuco-encéphalopathie
  • Céphalée
  • Somnolence
  • Augmentation de la pression du LCR
  • Neurotoxicité
  • Arachnoïdite
  • Paraplégie
  • Stupeur
  • Ataxie
  • Démence
  • Sensation vertigineuse
  • Vision floue
  • Troubles visuels
  • Perte de la vue transitoire
  • Conjonctivite
  • Hypotension
  • Evénement thrombo-embolique
  • Thrombose cérébrale
  • Thrombose artérielle
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Thrombophlébite
  • Thrombose de la veine rétinienne
  • Vascularite
  • Pneumopathie interstitielle
  • Fibrose pulmonaire
  • Alvéolite
  • Dyspnée
  • Douleur thoracique
  • Hypoxie
  • Toux
  • Hémorragie alvéopulmonaire
  • Douleur abdominale
  • Anorexie
  • Diminution de l'appétit
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Stomatite
  • Ulcération gastro-intestinale
  • Saignement gastro-intestinal
  • Méléna
  • Entérite
  • Gingivite
  • Hématémèse
  • Perforation intestinale
  • Péritonite aseptique
  • Glossite
  • Nausée
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Fibrose hépatique chronique
  • Cirrhose
  • Hépatite aiguë
  • Insuffisance hépatique
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Alopécie
  • Erythème polymorphe
  • Rash érythémateux
  • Erosion douloureuse des plaques psoriasiques
  • Photosensibilité
  • Ulcération cutanée
  • Urticaire
  • Acné
  • Ecchymose
  • Modification de la pigmentation cutanée
  • Prurit cutané
  • Nodulose
  • Furonculose
  • Télangiectasie
  • Syndrome DRESS
  • Dermatite
  • Pétéchie
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Insuffisance rénale
  • Néphropathie
  • Troubles urogénitaux
  • Nodule au site d'application
  • Mort subite
  • Fièvre
  • Frissons
  • Malaise
  • Fatigue
  • Stomatite ulcéreuse
  • Etourdissement
  • Diminution de la résistance aux infections
  • Ulcération de la muqueuse buccale

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

La survenue de grossesse doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et au moins six mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être répétés dès que cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour des doses supérieures, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse 

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin d'évaluer le développement du foetus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans l'espèce humaine, le méthotrexate est un tératogène puissant, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de mort foetale, de retard de croissance intra-utérine et/ou de malformations congénitales (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités) en cas d'exposition pendant la grossesse.

·         Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), comparé à  un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes  atteinte d'une maladie semblable mais traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

·         Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes atteintes d'une maladie semblable mais traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement 

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner un toxicité chez l'enfant allaité, l'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez l'être humain, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entrainer une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l'expertise dans l'utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

 

Avertissement important concernant l'administration de NOVATREX (méthotrexate)

Dans le traitement des psoriasis de l'adulte et de la polyarthrite rhumatoïde active, NOVATREX (méthotrexate) doit être pris une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l'utilisation de NOVATREX (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Posologie

L'attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d'une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le prescripteur doit s'assurer que les patients ou soignants sont capables de suivre le schéma d'administration hebdomadaire.

1/ Dermatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

2/ Rhumatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Quelle que soit l'indication, l'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg par semaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

Supplémentation en acide folique :

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors d'un traitement par méthotrexate (même à faible dose).

Quel que soit le schéma d'administration de l'acide folique choisi, l'acide folique ne doit pas être pris le jour de l'administration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l'administration d'acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale - ajustements de dose

Le méthotrexate est largement excrété par les reins et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Le médecin peut avoir besoin d'ajuster la dose pour éviter l'accumulation de médicament. Le tableau ci-dessous indique les doses de départ recommandées chez les patients insuffisants rénaux ; le dosage peut nécessiter un ajustement supplémentaire en raison de la grande variabilité pharmacocinétique en fonction des personnes.

Clairance de la créatinine (ml/min)

% de dose à administrer

>60

100

30-59

50

<30

Le méthotrexate ne doit pas être administré

Mode d'administration

Voie orale

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