Composition

(exprimée par : Sachet-dose)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Tacrolimus (exprimé en monohydrate)0.2 mg
Excipient à effet notoire :
Chaque sachet-dose contient 94,7 mg de lactose (exprimé en monohydrate).
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Hypromellose
Croscarmellose sodique

Indications thérapeutiques

Prévention du rejet du greffon chez les adultes et les enfants transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.

 

Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes et enfants.

  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté rénal
  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté hépatique
  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté cardiaque
  • Rejet de l'allogreffe résistant à autre immunosuppresseur

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Hypersensibilité à d'autres macrolides.

  • Hypersensibilité tacrolimus
  • Hypersensibilité macrolides
  • Allaitement
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, atteinte de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.

Liste des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100,

< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Modigraf.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies des globules rouges, leucocytose Peu fréquents : coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de

saignement

Rares : purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections endocriniennes Rare : hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents : diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie

Fréquents : acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie

Peu fréquents : déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie

Affections psychiatriques Très fréquents : insomnies

Fréquents : confusion et désorientation, dépression, signes d'anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars

Peu fréquents : troubles psychotiques

Affections du système nerveux

Très fréquents : céphalées, tremblements

Fréquents : troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, sensations vertigineuses, paresthésies et dysesthésies, altération de l'écriture

Peu fréquents : encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l'élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie

Rare : hypertonie

Très rare : myasthénie

Affections oculaires

Fréquents : troubles oculaires, vision trouble, photophobie Peu fréquent : cataracte

Rare : cécité

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents : acouphènes Peu fréquent : hypoacousie

Rare : surdité neurosensorielle Très rares : troubles de l'audition

Affections cardiaques

Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie

Peu fréquents : insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations

Rares : épanchements péricardiques Très rares : torsades de pointes

Affections vasculaires

Très fréquent : hypertension

Fréquents : accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, hémorragies, maladie vasculaire périphérique

Peu fréquents : thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus, infarctus

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales

Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë

Affections gastro-intestinales

Très fréquents : diarrhées, nausées

Fréquents : signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles

Peu fréquents : pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique

Rares : pseudokyste pancréatique, subiléus Affections hépatobiliaires

Fréquents : affections des voies biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère Rares : maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l'artère hépatique

Très rare : insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation Peu fréquents : dermatite, photosensibilité

Rare : Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) Très rare : syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités Peu fréquents : troubles articulaires

Rare : diminution de la mobilité Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents : atteinte de la fonction rénale

Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles du tractus urinaire, oligurie, affection vésicale et troubles urétraux

Peu fréquents : syndrome hémolytique et urémique, anurie Très rares : néphropathie, cystite hémorragique

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la température corporelle

Peu fréquents : état pseudo-grippal, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, défaillance multiviscérale, sensation d'oppression thoracique, intolérance au chaud et au froid

Rares : chutes, ulcères, oppression thoracique, soif Très rare : accroissement du tissu adipeux

Investigations

Très fréquents : anomalies des tests de la fonction hépatique

Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids

Peu fréquents : augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Très rare : anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : dysfonction primaire du greffon

Description des effets indésirables sélectionnés

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection virale
  • Infection bactérienne
  • Infection fongique
  • Infection à protozoaires
  • Infection généralisée
  • Infection localisée
  • Néphropathie à virus BK
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive à virus JC
  • Tumeur bénigne
  • Tumeur maligne
  • Syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV
  • Cancer cutané
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Anomalie érythrocytaire
  • Leucocytose
  • Coagulopathie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie
  • Anomalie de la coagulation
  • Anomalie du temps de saignement
  • Purpura thrombopénique idiopathique
  • Hypoprothrombinémie
  • Micro-angiopathie thrombotique
  • Erythroblastopénie
  • Agranulocytose
  • Anémie hémolytique
  • Réaction allergique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Hirsutisme
  • Diabète sucré
  • Hyperglycémie
  • Hyperkaliémie
  • Acidose métabolique
  • Electrolytes sanguins anormaux
  • Hyponatrémie
  • Surcharge hydrique
  • Hyperuricémie
  • Hypomagnésémie
  • Hypokaliémie
  • Hypocalcémie
  • Diminution de l'appétit
  • Hypercholestérolémie
  • Hyperlipidémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypophosphatémie
  • Déshydratation
  • Hypoglycémie
  • Hypoprotéinémie
  • Hyperphosphatémie
  • Insomnie
  • Confusion
  • Désorientation
  • Dépression
  • Anxiété
  • Hallucinations
  • Troubles mentaux
  • Humeur dépressive
  • Trouble de l'humeur
  • Cauchemars
  • Trouble psychotique
  • Céphalée
  • Tremblement
  • Trouble du système nerveux
  • Convulsions
  • Trouble de la conscience
  • Neuropathie périphérique
  • Sensation vertigineuse
  • Paresthésie
  • Dysesthésie
  • Altération de l'écriture
  • Encéphalopathie
  • Hémorragie du système nerveux central
  • Accident vasculaire cérébral
  • Coma
  • Trouble de l'élocution
  • Trouble du langage
  • Paralysie
  • Parésie
  • Amnésie
  • Hypertonie
  • Myasthénie
  • Trouble oculaire
  • Vision trouble
  • Photophobie
  • Cataracte
  • Cécité
  • Neuropathie optique
  • Acouphènes
  • Hypo-acousie
  • Surdité neurosensorielle
  • Trouble de l'audition
  • Coronaropathie ischémique
  • Tachycardie
  • Insuffisance cardiaque
  • Arythmie ventriculaire
  • Arrêt cardiaque
  • Arythmie supraventriculaire
  • Cardiomyopathie
  • Hypertrophie ventriculaire
  • Palpitation
  • Epanchement péricardique
  • Torsades de pointes
  • Hypertension
  • Accident thrombo-embolique
  • Accident ischémique
  • Troubles vasculaires hypotensifs
  • Hémorragie
  • Maladie vasculaire périphérique
  • Thrombose veineuse profonde d'un membre
  • Collapsus
  • Infarctus du myocarde
  • Affection du parenchyme pulmonaire
  • Dyspnée
  • Epanchement pleural
  • Toux
  • Pharyngite
  • Congestion nasale
  • Inflammation nasale
  • Insuffisance respiratoire
  • Affection des voies respiratoires
  • Asthme
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Symptômes gastro-intestinaux
  • Vomissement
  • Douleur gastro-intestinale
  • Douleur abdominale
  • Inflammation gastro-intestinale
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Ulcération digestive
  • Perforation digestive
  • Ascite
  • Stomatite
  • Ulcération buccale
  • Constipation
  • Symptômes dyspeptiques
  • Flatulence
  • Météorisme
  • Ballonnement
  • Selles molles
  • Pancréatite aiguë
  • Pancréatite chronique
  • Iléus paralytique
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Altération de la vidange gastrique
  • Pseudokyste pancréatique
  • Subiléus
  • Affection des voies biliaires
  • Lésion hépatocellulaire
  • Hépatite
  • Cholestase
  • Ictère
  • Maladie veino-occlusive hépatique
  • Thrombose de l'artère hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Acné
  • Hypersudation
  • Dermatite
  • Photosensibilité
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Arthralgie
  • Dorsalgie
  • Spasme musculaire
  • Douleur dans les extrémités
  • Trouble articulaire
  • Diminution de la mobilité
  • Anomalie de la fonction rénale
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Néphropathie toxique
  • Nécrose tubulaire rénale
  • Trouble urinaire
  • Oligurie
  • Symptômes vésicaux
  • Symptômes urétraux
  • Syndrome hémolytique et urémique
  • Anurie
  • Néphropathie
  • Cystite hémorragique
  • Dysménorrhée
  • Saignement utérin
  • Fièvre
  • Douleur
  • Gêne
  • Asthénie
  • Oedème
  • Altération de la perception de la température corporelle
  • Etat pseudogrippal
  • Sensation d'énervement
  • Impression de ne pas être dans son état normal
  • Défaillance multiviscérale
  • Sensation d'oppression thoracique
  • Intolérance au chaud et au froid
  • Chute
  • Ulcère cutané
  • Oppression thoracique
  • Soif
  • Augmentation du tissu adipeux
  • Anomalie des tests hépatiques
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Prise de poids
  • Augmentation de l'amylase
  • Anomalie de l'ECG
  • Anomalie du pouls
  • Anomalie de la fréquence cardiaque
  • Perte de poids
  • Augmentation de la lactate déshydrogénase
  • Anomalie de l'échocardiogramme
  • Allongement de l'espace QT
  • Dysfonction primaire du greffon

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) (incidence de 66 naissances sur 123, soit 53,7 % ; cependant, les données montrent que la majorité des nouveau-nés ont un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2 %).

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-

toxiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La fertilité des rats males a été altérée par le tacrolimus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Les données chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.

Fertilité

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Modigraf est une formulation de tacrolimus sous forme de granulés, pour une administration deux fois par jour. Le traitement par Modigraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires.

Posologie

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. Modigraf est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie de Modigraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines résiduelles (voir ci-

dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

Une surveillance fréquente et attentive des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation afin de s'assurer d'une exposition adéquate à la substance active dans la période post-transplantation immédiate. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'adaptation de posologie, l'état d'équilibre de Modigraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours (voir ci-dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse » et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Modigraf ne doit pas être substitué par la forme à libération prolongée (Advagraf) car une différence cliniquement significative en termes de bioéquivalence entre les deux formulations ne peut être exclue. En général, la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l'incidence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). À la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.

Prévention du rejet du greffon rénal Adultes

Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.

Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,05 - 0,10 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,075-0,100 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi un protocole de bithérapie à base de tacrolimus. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de posologie.

Prévention du rejet du greffon hépatique Adultes

Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.

Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,01 - 0,05 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de

0,05 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de posologie.

Prévention du rejet du greffon cardiaque Adultes

Modigraf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de tacrolimus) soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.

Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Modigraf par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.

Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.

Enfants

Le tacrolimus a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque.

Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus comprises entre 15-25 nanogrammes/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.

Après un traitement d'induction par des anticorps, si Modigraf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de posologie.

Substitution entre les formulations de tacrolimus, Modigraf et Prograf

Chez les sujets sains, l'exposition systémique au tacrolimus (ASC) pour Modigraf était d'environ 18 % supérieure à celle de Prograf gélules lors de l'administration de doses uniques. On ne dispose pas de données de sécurité sur l'utilisation de Modigraf granulés suite à la substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.

Les patients stables ayant reçu une allogreffe maintenus sous Modigraf granulés, et nécessitant une substitution par Prograf gélules, doivent être convertis sur la base d'une posologie quotidienne totale 1 :1 (mg : mg). S'il n'est pas possible de donner la même dose, la posologie quotidienne totale de Prograf doit

être arrondie à la quantité supérieure la plus proche possible, la dose la plus importante étant donnée le matin et la dose la plus faible le soir.

De la même façon, pour la substitution de Prograf gélules par Modigraf granulés, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être de préférence égale à la posologie quotidienne totale de Prograf. Si la substitution basée sur des quantités égales n'est pas possible, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être arrondie à la posologie quotidienne totale inférieure la plus proche possible avec des sachets-dose de 0,2 mg et de 1 mg.

La posologie quotidienne totale de Modigraf granulés doit être administrée en 2 doses égales. Si des doses égales ne sont pas possibles, alors la dose la plus importante doit être administrée le matin et la dose la plus faible le soir. Les sachets-dose de Modigraf ne doivent pas être utilisé de manière incomplète.

Par exemple : Une posologie quotidienne totale de Prograf gélules à raison de 1 mg le matin et 0,5 mg le soir pourra être substituée par une administration d'une posologie quotidienne totale de Modigraf de

1,4 mg à raison de 0,8 mg le matin et 0,6 mg le soir.

Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours de la première semaine qui suit la substitution. Des adaptations de posologie doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.

Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus

Une surveillance est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Traitement du rejet du greffon allogénique

L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité tels que des effets indésirables graves (voir rubrique Effets indésirables), il peut être nécessaire de réduire la dose de Modigraf.

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique - adultes et enfants En cas de substitution d'un autre immunosuppresseur par Modigraf deux fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon.

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque - adultes et enfants Chez les patients adultes convertis à Modigraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Chez les patients pédiatriques convertis au tacrolimus, une dose orale initiale de 0,20 - 0,30 mg/kg/jour doit être administrée en 2 doses séparées (par exemple le matin et le soir).

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d'autres greffons

Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées issues d'études cliniques prospectives avec la formulation Prograf. Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 - 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.

Surveillance thérapeutique médicamenteuse

La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus.

Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C12) et l'exposition systémique (ASC0-12) est similaire entre les 2 formulations Modigraf granulés et Prograf gélules.

Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées en période post- transplantation. Les taux sanguins résiduels de tacrolimus doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose de Modigraf granulés, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations sanguines résiduelles au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées au moins deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées lorsque des signes cliniques de toxicité ou de rejet aigu sont observés, suite à la substitution de Modigraf granulés par Prograf gélules, à toute adaptation de posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'adaptation de posologie de Modigraf, l'état d'équilibre visé peut n'apparaître qu'après plusieurs jours (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 nanogrammes/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations sanguines résiduelles du produit. En pratique clinique, les concentrations sanguines résiduelles sont généralement comprises entre 5-20 nanogrammes/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 nanogrammes/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines résiduelles sont généralement comprises entre 5-15 nanogrammes/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

Populations particulières de patients Insuffisance hépatique

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans les limites recommandées.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Ethnie

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.

Sexe

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.

Patients âgés

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les populations plus âgées.

Enfants

En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles similaires.

Mode d'administration

En général, le traitement par tacrolimus est débuté par voie orale. Si nécessaire, le traitement par tacrolimus peut débuter par l'administration de Modigraf granulés en suspension dans l'eau, par sonde naso-gastrique.

Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne de Modigraf en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

En général, Modigraf granulés doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La dose nécessaire est calculée à partir du poids du patient, en utilisant le plus petit nombre possible de sachets-dose.2 ml d'eau (à température ambiante) doivent être utilisés par mg de tacrolimus pour reconstituer la suspension (jusqu'à un maximum de 50 ml, selon le poids du patient) dans une tasse. Les récipients contenant du chlorure de polyvinyle (PVC) ne doivent pas être utilisés (voir rubrique Incompatibilités). Les granulés sont ajoutés à l'eau et mélangés. L'utilisation de liquides ou d'ustensiles pour vider les sachets- dose n'est pas recommandée. La suspension peut être prélevée avec une seringue ou avalée directement par le patient. Ensuite la tasse est rincée une fois avec la même quantité d'eau, puis l'eau de rinçage est absorbée par le patient. La suspension doit être administrée immédiatement après sa préparation.

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