Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Acénocoumarol 1.0 mg
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 20,0 mg de lactose
EXCIPIENTS
Silice colloïdale anhydre
Hypromellose
Lactose
Magnésium stéarate
Amidon de maïs
Talc

Indications thérapeutiques

·         Cardiopathies emboligènes : prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale), certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires.

·         Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène, en relais de l'héparine.

·         Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leur récidive, en relais de l'héparine.

Ces indications sont détaillées en rubrique Posologie et mode d'administration surveillance biologique.

  • Prévention d'accident thrombo-embolique en cas de cardiopathie emboligène
  • Prévention d'accident thrombo-embolique au décours d'un infarctus du myocarde
  • Prévention d'accident thrombo-embolique en cas de port de prothèse valvulaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire

Contre-indications

·         Hypersensibilité à la substance active, l'acénocoumarol (ou aux dérivés coumariniques) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Insuffisance hépatique sévère,

·         En cas d'association avec les médicaments ou composés suivants (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) :

·         1. l'acide acétylsalicylique :

o   Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour),

o   Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal,

2. le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal,

3. les AINS pyrazolés : la phénylbutazone (toutes les formes de phénylbutazone y compris locales),

4. en cas d'association avec le millepertuis.

·         Grossesse, excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique, qui présentent un risque élevé de thromboembolie (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

  • Insuffisance hépatique sévère
  • Grossesse sauf chez la femme enceinte porteuse d'une valve cardiaque mécanique
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase
  • Risque hémorragique
  • Lésion organique susceptible de saigner
  • Intervention neurochirurgicale récente
  • Intervention chirurgicale ophtalmique
  • Ulcère gastroduodénal en évolution
  • Varices oesophagiennes
  • Hypertension artérielle non contrôlée
  • Accident vasculaire cérébral excepté en cas d'embolie systémique
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 20 ml/mn)
  • Injection intramusculaire
  • Ponction lombaire
  • Nourrisson de moins d'un mois
  • Absence de contraception féminine efficace

Effets indésirables

Hémorragies : Les manifestations hémorragiques représentent la complication la plus fréquente du traitement avec MINI-SINTROM.

Toute structure anatomique peut en être le point de départ et/ou le siège : hémorragie ou hématome intracérébral, hématome du psoas, hémorragie intra-abdominale, hémorragie intra-articulaire.

Il peut s'agir d'hémorragies non graves par exemple : hématome, épistaxis, gingivorragie.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par système-organe. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon la convention CIOMS III suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 ; <1/100) ; rare (≥1/10 000 ; <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des effets indésirables

Affections du système immunitaire

Rare :

hypersensibilité (ex : urticaire, éruption cutanée, prurit)*

* réversibles après arrêt du traitement.

Affections vasculaires

Fréquent :

hémorragie

Très rare :

vascularite

Affections gastro-intestinales

Rare :

nausées, vomissements

Fréquence indéterminée :

diarrhée, accompagnée ou non de stéatorrhée.

Affections hépatobiliaires

Très rare :

lésions hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare :

alopécie

Très rare :

nécrose cutanée localisée peut être en rapport avec  un déficit congénital en protéine C ou en son co-facteur la protéine S.

Fréquence indéterminée :

calciphylaxie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare :

arthralgies isolées

Effets indésirables supplémentaires issus de notifications spontanées (fréquence indéterminée) :

Affections congénitales, familiales et génétiques :

Malformations congénitales, autres anomalies du développement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : : www.signalement-sante.gouv.fr

  • Hémorragie intracérébrale
  • Hématome intracérébral
  • Hématome du psoas
  • Hémorragie intra-abdominale
  • Hémorragie intra-articulaire
  • Hémorragie
  • Hématome
  • Epistaxis
  • Gingivorragie
  • Hypersensibilité
  • Urticaire allergique
  • Eruption cutanée allergique
  • Prurit allergique
  • Vascularite
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Stéatorrhée
  • Lésion hépatique
  • Alopécie
  • Nécrose cutanée
  • Calciphylaxie
  • Arthralgie
  • Malformation congénitale
  • Anomalie congénitale

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

En raison des effets tératogènes, foetotoxiques et néonatals de l'acénocoumarol, les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées des risques en cas d'exposition au cours de la grossesse, de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et d'anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par une alternative thérapeutique plus sûre.

Grossesse

Chez l'humain, l'acénocoumarol traverse la barrière placentaire et les concentrations plasmatiques observées chez le foetus sont proches de celles de la mère

Chez l'humain, l'exposition aux antivitamines K (dont MINI-SINTROM) pendant la grossesse entraîne une augmentation du risque des malformations congénitales majeures (embryopathie et foetotoxicité), des hémorragies foetales et/ou néonatales et un risque accru d'avortement spontané et de mortalité foetale.

·         un syndrome malformatif a été décrit dans environ 4 % à 7 % des grossesses exposées entre 6 et 9 semaines d'aménorrhée. L'embryopathie à l'acénocoumarol se caractérise par une hypoplasie nasale, des ponctuations épiphysaires (chondrodysplasie ponctuée) et un retard de croissance (incluant un faible poids à la naissance).

·         une foetopathie cérébrale survient dans 1 à 2 % des cas d'exposition au-delà de 9 semaines d'aménorrhée. Il s'agit principalement d'anomalies du système nerveux central et des yeux avec des microcéphalies, des hydrocéphalies, agénésies du corps calleux, des syndromes de Dandy-Walker, des atrophies corticales, cérébelleuses optiques. D'autres troubles neurologiques (retard mental, cécité, schizencéphalie), ont également été rapportés.

Par conséquent, MINI-SINTROM est contre-indiqué chez les femmes enceintes, excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique, qui présentent un risque élevé de thromboembolie et pour lesquelles les bénéfices potentiels de MINI-SINTROM peuvent l'emporter sur les risques (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Si MINI-SINTROM est utilisé pendant la grossesse ou en cas de découverte de grossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée des risques pour le foetus et un diagnostic prénatal spécialisé (échographique voire IRM) adapté en fonction de la période d'exposition doit être instauré. En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage à l'héparine s'impose à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée.

Allaitement

MINI-SINTROM passe en très faible quantité dans le lait maternel, mais aucun effet indésirable n'a été observé chez les enfants allaités. L'allaitement est donc possible.

Si l'allaitement est exclusif, un apport en vitamine K1 est recommandé aux doses usuelles.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de MINI-SINTROM sur la fertilité chez l'Homme.

Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

VOIE ORALE

Avaler les comprimés avec un verre d'eau.

Rythme d'administration

Ce médicament doit être administré en une prise par jour, à la même heure. Il est préférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l'INR.

L'utilisation de MINI-SINTROM permet d'éviter de couper les comprimés en 4, ce qui facilite l'utilisation.

Posologie

Population générale

En raison d'une importante variabilité interindividuelle, la posologie d'antivitamine K (AVK) est strictement individuelle.

La dose initiale, toujours probatoire, doit être aussi proche que possible de la dose d'équilibre. Elle est habituellement de 4 mg, à adapter en fonction des résultats biologiques.

Ne pas utiliser de dose de charge.

Chez les sujets à risque hémorragique particulier (poids < 50 kg, sujet âgé, insuffisant hépatique), la dose initiale est habituellement plus faible.

Lorsque la valeur de l'INR avant le début du traitement est comprise dans les normes habituelles, la dose initiale habituelle de MINI-SINTROM est comprise entre 2 mg / jour et 4 mg / jour, sans administration d'une dose de charge. Lorsque la valeur de l'INR initiale est anormale, le traitement doit être instauré avec précautions.

La surveillance biologique d'un traitement par AVK est indispensable et repose sur l'INR. La dose d'équilibre sera déterminée en adaptant la dose initiale en fonction de l'INR (voir ci-dessous).

Surveillance biologique et adaptation posologique

Le test biologique adapté de surveillance des AVK est l'INR

L'INR ou International Normalized Ratio est un mode d'expression du temps de Quick, qui tient compte de la sensibilité du réactif (thromboplastine) utilisé pour réaliser le test.

Ce mode d'expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoire et permet une meilleure surveillance du traitement, que l'ancien taux de prothrombine (TP).

En dehors de tout traitement par AVK, l'INR d'un sujet normal est de ≤ 1,2.

Dans la majorité des situations (voir tableau ci-dessous), un INR compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifie que :

·         l'INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5,

·         un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,

·         un INR supérieur à 3 traduit un excès d'anticoagulation.

Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à un risque hémorragique (voir conduite à tenir en cas de surdosage rubrique Surdosage).

Rythme des contrôles biologiques

Avant initialisation du traitement, il est recommandé de faire un contrôle de l'INR afin de détecter d'éventuels troubles de la coagulation et de pouvoir ainsi adapter au mieux la posologie initiale.

Le premier contrôle doit s'effectuer après la 3ème prise d'AVK (c'est-à-dire du 4ème jour), pour dépister une hypersensibilité individuelle : un INR supérieur à 2 annonce un surdosage à l'équilibre et doit faire réduire la posologie.

Le deuxième contrôle s'effectue en fonction des résultats du premier INR, pour apprécier l'efficacité anticoagulante (selon les cas entre 3 à 6 jours après le 1er contrôle).

Les contrôles ultérieurs doivent être pratiqués (1 à 2 fois par semaine) jusqu'à stabilisation de l'INR, puis avec un espacement progressif jusqu'à un intervalle maximal de 1 mois. L'équilibre du traitement n'est parfois obtenu qu'après plusieurs semaines.

Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait 3 jours après une modification de dose, les contrôles doivent être répétés jusqu'à stabilisation (1 à 2 fois par semaine).

INR recommandés et durées de traitement

Les zones thérapeutiques et durées de traitement conseillées sont précisées dans les tableaux ci-après, en fonction des principales situations. Elles sont conformes aux recommandations actuelles françaises et internationales.

Relais de l'héparinothérapie

En raison du temps de latence de l'action anticoagulante des AVK, l'héparine doit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire, au moins 5 jours et jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone thérapeutique recherchée 2 jours consécutifs.

Quand il y a eu arrêt des AVK, suite à une hémorragie grave, lorsque le saignement est contrôlé, et si l'indication des AVK est maintenue, un traitement par héparine non fractionnée ou HBPM à dose curative est recommandé, en parallèle de la reprise des AVK. Il est recommandé que la réintroduction de l'anticoagulation orale se déroule en milieu hospitalier, sous surveillance clinique et biologique.

En cas de thrombopénie induite par l'héparine (TIH de type II), il est déconseillé d'introduire précocement les AVK dès l'arrêt de l'héparine, en raison du risque d'hypercoagulabilité par baisse précoce de la protéine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrés qu'après la mise en route d'un anticoagulant d'action rapide non héparinique (danaparoïde ou hirudine) et lorsque le taux de plaquettes sera à nouveau supérieur à 100 Giga/L.

Oubli d'une dose

En cas d'oubli d'une dose, la prise est possible dans les 8 heures après l'heure habituelle d'administration. Passé ce délai, il est préférable de ne pas prendre la dose oubliée et de reprendre la dose suivante à l'heure habituelle et le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose manquée. Le patient devra signaler un oubli lors du contrôle de l'INR et le noter dans son carnet de suivi.

Recommandations INR et durée de traitement

Prévention des complications thrombo-emboliques artérielles et veineuses des cardiopathies emboligènes

INDICATIONS

Recommandations

INR - durée de traitement

Troubles du rythme supra-ventriculaires (fibrillations auriculaires et flutters auriculaires) selon les conditions suivantes :

âge

< 75 ans avec facteur de risque *

> 75 ans **

* antécédent d'accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance cardiaque, diabète.

En l'absence de facteur(s) de risque avant 75 ans, la prescription d'aspirine est recommandée.

** après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ;

à long terme

Valvulopathies mitrales

(particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s) : FA ou flutter, antécèdent thrombo-embolique, dilatation de l'oreillette gauche et/ou image de contraste spontané décelé en échographie transoesophagienne et/ou thrombus intra-auriculaire gauche à l'échocardiogramme.

Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ;

à long terme

Prothèses valvulaires

 

- prothèses mécaniques

INR cible fonction du type de prothèse et des caractéristiques du patient (voir tableau ci-dessous) ;

à long terme

- prothèses biologiques

cible 2.5 ; INR 2 à 3

3 mois

INR cibles recommandés pour les prothèses mécaniques

Risque thrombogénique intrinsèque des prothèses a

Facteurs de risque liés au
patient b

Aucun facteur de risque

≥ 1 facteur de risque

Faible

2.5

3.0

Moyen

3.0

3.5

Elevé

3.5

4.0

a    Risque thrombogénique des prothèses mécaniques :

Faible : prothèses ayant fait la preuve de leur efficacité avec une anticoagulation modérée

Elevé : prothèses d'ancienne génération, en particulier à bille

Moyen : toutes les autres prothèses, y compris d'introduction récente

b    Facteurs de risque liés au patient : position mitrale, tricuspide ou pulmonaire de la prothèse ; antécédents thrombo-emboliques ; grosse OG >50 mm ; sténose mitrale quel que soit le degré ; FE< 35% ; certains troubles du rythme auriculaire tels que FA, flutter, tachycardie atriale.

Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène...

Recommandations INR - durée de traitement

Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ;

Au moins 3 mois (la poursuite du traitement sera discutée au cas par cas)

Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine

Recommandations INR - durée de traitement

Cible 2.5 ; INR 2 à 3;

Durée minimale de 3 mois à moduler en fonction du contexte clinique et de la présence de facteurs de modulation (voir tableau ci-dessous)

 

Contexte clinique de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Durée de traitement*

MTEV avec facteur déclenchant majeur transitoire (chirurgie, immobilisation prolongée de 3 jours ou plus, fracture des membres inférieurs dans les 3 derniers mois)

3 mois

MTEV avec facteur de risque persistant majeur (cancer en cours de traitement, syndrome des antiphospholipides)

≥ 6 mois, tant que le facteur persiste

MTEV idiopathique

≥ 6 mois

* La durée de traitement peut être allongée ou réduite en présence de facteurs de modulation tels que thrombophilie majeure connue, récidive de MTEV, risque hémorragique élevé, instabilité de l'INR…

Traitement en cas d'intervention dentaire ou chirurgicale

Chez les patients traités par MINI-SINTROM et devant subir une intervention chirurgicale ou invasive, une surveillance étroite de la coagulabilité est indispensable.

Dans certaines circonstances, par ex. actes responsables de saignements de faible intensité et aisément contrôlés, INR compris entre 2 et 3 avant le geste invasif et absence de risque hémorragique additionnel (ex antiagrégant, AINS), des interventions dentaires ou des petites chirurgies peuvent être entreprises sous traitement anticoagulant sans crainte d'un risque hémorragique excessif.

S'il est envisagé d'arrêter le traitement par MINI-SINTROM, même pour une courte durée, les bénéfices et les risques doivent être minutieusement évalués. L'initiation d'un traitement relais anticoagulant par ex. par l'héparine doit être basée sur une évaluation du risque possible de thromboembolie et d'hémorragie.

·         Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable en ambulatoire

Chez les patients pris en charge pour une fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable en ambulatoire, lors de l'initiation du traitement, l'utilisation d'un relais héparine-AVK n'est pas indiquée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mise en garde et précautions d'emploi).

Populations particulières

Population pédiatrique

L'expérience des anticoagulants oraux, y compris avec l'acénocoumarol, chez l'enfant demeure limitée. L'initiation et la surveillance du traitement relèvent d'un service spécialisé (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les AVK sont à éviter autant que possible chez les nourrissons de moins d'un mois.

Pour cet anticoagulant oral, les posologies chez l'enfant ne reposent que sur l'expérience pratique.

La dose moyenne à administrer per os pour obtenir un INR cible à l'état d'équilibre entre 2 et 3, doit être calculée en fonction de l'âge mais surtout du poids :

Chez l'enfant de plus de 3 ans, la dose par kg de poids corporel se rapproche de celle de l'adulte.

Chez l'enfant de moins de 3 ans, et notamment avant 12 mois, les doses moyennes utilisées sont plus élevées et plus variables d'un enfant à l'autre que chez l'enfant plus âgé.

Une dose initiale recommandée pour obtenir à l'équilibre un INR entre 2 et 3 est proposée à titre indicatif dans le tableau ci-dessous. Elle est toujours probatoire, et doit être aussi proche que possible de la dose attendue à l'équilibre.

En pratique, pour ce médicament, la dose initiale conseillée correspond à la moyenne des doses utilisées par les spécialistes.

Doses initiales recommandées en mg/kg/jour

 

< 12 mois

12 mois - 3 ans

> 3 ans - 18 ans

Acénocoumarol

0,14

0,08

0,05

Le rythme d'administration (une ou deux fois par jour), s'effectue suivant les mêmes principes que chez l'adulte. Cependant des précautions particulières et une surveillance biologique plus fréquente de l'INR est recommandée. Une fois l'INR cible atteint, l'intervalle entre 2 INR ne doit pas dépasser 15 jours. Chez l'enfant, les changements dans le régime alimentaire, les interactions médicamenteuses, les infections intercurrentes entraînent des variations importantes de l'INR. Chez l'enfant de moins de 3 ans, il faudra de plus tenir compte d'une plus grande variabilité des INR et des difficultés liées à l'utilisation de ce produit (régurgitations, contrôle des prises, fréquence des prélèvements sanguins…).

Sujet âgé et très âgé (≥ 65 ans)

Le traitement doit être débuté par une dose plus faible. En effet, la dose moyenne d'équilibre est plus faible chez le sujet âgé que chez le sujet jeune, habituellement ½ à ¾ de la dose (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Des précautions particulières et une surveillance biologique de l'INR plus fréquente est recommandée.

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