Composition

(exprimée par : 1 ml)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Méthotrexate 25.0 mg
EXCIPIENTS
Sodium chlorure
Sodium hydroxyde
Eau pour préparations injectables

Indications thérapeutiques

ONCOLOGIE

·         Choriocarcinome placentaire.

·          Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou après rechute.

·         Carcinomes de bronches à petites cellules.

·         Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.

·         Carcinomes vésicaux.

·         Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

·         Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement :

·         Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

·         Lymphomes malins non hodgkiniens.

·         Ostéosarcomes.

RHUMATOLOGIE

·         Formes sévères, actives de polyarthrite rhumatoïde de l'adulte,

·         Formes polyarticulaires sévères et actives de l'arthrite idiopathique juvénile, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugée insatisfaisante.

·         Rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non réponse aux traitements conventionnels.

DERMATOLOGIE

·         Traitement du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte (particulièrement en plaques), en cas de non réponse aux traitements conventionnels.

  • Choriocarcinome placentaire
  • Adénocarcinome mammaire
  • Adénocarcinome ovarien
  • Carcinome des bronches à petites cellules
  • Carcinome des voies aérodigestives supérieures
  • Carcinome vésical
  • Localisation méningée tumorale
  • Leucémie aiguë lymphoblastique
  • Lymphome malin non hodgkinien
  • Ostéosarcome
  • Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte
  • Arthrite idiopathique juvénile
  • Psoriasis de l'adulte

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

·         Maladie rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·         Atteinte hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·         Grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement),

·         En association avec :

o   le vaccin contre la fièvre jaune,

o   le probénécide,

o   le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o   l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

o   la phénylbutazone

·         Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.

·         Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose

  • Maladie rénale sévère
  • Atteinte hépatique sévère
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Absence de contraception masculine
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Don de sperme
  • Consommation d'alcool

Effets indésirables

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme:

·         très fréquent ≥ 10 %;

·         fréquent ≥ 1 % et < 10 %;

·         peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %;

·         rare ≥ 0,01 % et < 0, 1 %;

·         très rare < 0,01 %.

Néoplasies

Peu fréquent: lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.

Très rare: syndrome de lyse tumorale.

Système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: anémie, inhibition de l'hématopoïèse, thrombocytopénie.

Très rare: aplasie médullaire, syndrome lymphoprolifératif.

Fréquence indéterminée: adénopathies, pancytopénie, neutropénie.

Troubles du système immunitaire

Très rare: réactions anaphylactoïdes.

Troubles psychiatriques

Rare: troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Troubles du système nerveux

Peu fréquent: convulsions, encéphalopathie/leucoencéphalopathie, céphalées, hémiparésie.

Rare: somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie.

Troubles oculaires

Rare: vision floue, troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité.

Très rare: conjonctivite, perte de la vue transitoire.

Troubles cardiaques

Rare: hypotension.

Très rare: épanchement péricardique, péricardite

Troubles vasculaires

Rare: évènements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Très rare: vascularite.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent: pneumopathies interstitielles parfois fatales.

Très rare: broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire*

* rapporté lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques ou apparentées

Troubles gastro-intestinaux

Peu fréquent: anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

Rare: entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

Très rare: hématémèse.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: augmentation des enzymes hépatiques.

Rare: hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Rare: acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, nodulose, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire, érythème acral.

Très rare: furonculose, télangiectasies.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Rare: arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée: ostéonécrose de la machoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: néphropathie sévère, insuffisance rénale.

Rare: dysurie.

Très rare: urémie, cystite, hématurie.

Troubles des organes de la reproduction et des seins

Rare: troubles menstruels.

Très rare: diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, impuissance, stérilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertes vaginales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

  • Stomatite ulcéreuse
  • Leucopénie
  • Nausée
  • Douleur abdominale
  • Malaise
  • Fatigue
  • Frissons
  • Fièvre
  • Etourdissement
  • Diminution de la résistance aux infections
  • Lymphome
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Anémie
  • Inhibition de l'hématopoïèse
  • Thrombocytopénie
  • Aplasie médullaire
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Adénopathie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie
  • Réaction anaphylactoïde
  • Trouble de l'humeur
  • Troubles cognitifs transitoires
  • Convulsions
  • Encéphalopathie
  • Leuco-encéphalopathie
  • Céphalée
  • Hémiparésie
  • Somnolence
  • Parésie
  • Trouble de la parole
  • Trouble du langage
  • Dysarthrie
  • Aphasie
  • Vision floue
  • Trouble de la vision
  • Neurotoxicité
  • Conjonctivite
  • Perte de la vue transitoire
  • Hypotension
  • Epanchement péricardique
  • Péricardite
  • Evénement thrombo-embolique
  • Thrombophlébite
  • Thrombose artérielle
  • Thrombose cérébrale
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose de la veine rétinienne
  • Vascularite
  • Pneumopathie interstitielle
  • Bronchopneumopathie chronique obstructive
  • Anorexie
  • Diarrhée
  • Stomatite
  • Vomissement
  • Entérite
  • Ulcération gastro-intestinale
  • Saignement gastro-intestinal
  • Gingivite
  • Méléna
  • Hématémèse
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Hépatite aiguë
  • Fibrose hépatique
  • Cirrhose
  • Alopécie
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Acné
  • Ecchymose
  • Erythème polymorphe
  • Rash érythémateux
  • Nodulose
  • Photosensibilité
  • Modification de la pigmentation de la peau
  • Prurit cutané
  • Ulcération cutanée
  • Urticaire
  • Erythème acral
  • Furonculose
  • Télangiectasie
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Ostéoporose
  • Fracture de fatigue
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Néphropathie
  • Insuffisance rénale
  • Dysurie
  • Urémie
  • Cystite
  • Hématurie
  • Troubles menstruels
  • Diminution de l'ovogenèse
  • Diminution de la spermatogenèse
  • Impuissance
  • Stérilité
  • Perte de la libido
  • Oligospermie
  • Perte vaginale

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du foetus. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort foetale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

·         Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

·         Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le foetus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l'enfant allaité.

L'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l'instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l'expertise dans l'utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Avertissement important concernant l'administration de METHOTREXATE BIODIM 25mg/1ml, solution injectable (méthotrexate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis, METHOTREXATE BIODIM 25mg/1ml, solution injectable (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l'utilisation de METHOTREXATE BIODIM 25mg/1ml, solution injectable (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Posologie

ONCOLOGIE

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire.

Doses conventionnelles

·         Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

·         Autres tumeurs solides: 30 à 50 mg/m2; les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

·         Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

·         Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

·         Ostéosarcome: administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

·         Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

Voie intra-rachidienne

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m², sans dépasser 15 mg au total.

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique.

Dose usuelle: 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosé isotonique.

RHUMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée

Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte :

La posologie recommandée varie de 7,5 à 25 mg par semaine. L'institution du traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg/semaine durant 4 à 6 semaines.

En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possible d'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3ème mois de traitement sans dépasser 25 mg/semaine.

Arthrite idiopathique juvénile :

La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m2/semaine. Celle-ci peut être augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m2/semaine.

DERMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou de rhumatisme psoriasique :

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée, ou intramusculaire. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.

Mode d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire, dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter les manipulations des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

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