Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Tibolone 2.5 mg
Médicament d'importation parallèle. Les informations présentées sont celles de la spécialité de référence.
EXCIPIENTS
Amidon de pomme de terre
Magnésium stéarate
Ascorbyle palmitate
Lactose monohydraté

Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus de 1 an.

L'expérience du traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Pour toutes les femmes, la décision de prescrire de la tibolone doit être basée sur l'évaluation complète des risques individuels de la patiente et, particulièrement chez celles de plus de 60 ans, des risques d'accident vasculaire cérébral (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

  • Ménopause

Contre-indications

·         Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein - la tibolone a augmenté le risque de récidive de cancer du sein dans une étude contrôlée versus placebo;

·         Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);

·         Hémorragie génitale non diagnostiquée;

·         Hyperplasie endométriale non traitée;

·         Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

·         Antécédent d'accident thrombo-embolique artériel ou accident thrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire);

·         Troubles thrombophiliques connus (tels que déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

·         Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition;

·         Porphyrie.

  • Hypersensibilité tibolone
  • Cancer du sein
  • Antécédent de cancer du sein
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée
  • Hyperplasie endométriale non traitée
  • Antécédent thrombo-embolique
  • Accident thrombo-embolique
  • Thrombophilie
  • Affection hépatique aiguë
  • Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques
  • Porphyrie
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase

Effets indésirables

Cette rubrique décrit les effets indésirables qui ont été enregistrés dans 21 études versus placebo (incluant l'étude LIFT), incluant 4 079 femmes traitées par de la tibolone à doses thérapeutiques (1,25 mg ou 2,5 mg) et 3 476 par un placebo. La durée du traitement était comprise entre 2 mois et 4,5 ans. Les effets indésirables survenus statistiquement plus fréquemment sous tibolone que sous placebo figurent dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 : Effets indésirables de LIVIAL

 

Fréquent

(>1/100, <1/10)

Peu fréquent

(>1/1 000, <1/100)

Rare

(>1/10 000, <1/1 000)

Troubles généraux

 

Œdème**

 

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales basses

Gène abdominale**

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Augmentation de la pilosité

Acné

Prurit**

Affections des organes de reproduction et du sein

Perte vaginale

Infection fongique

 

Perte génitale

Mycose vaginale

Hémorragie vaginale

Inconfort au niveau des seins

Hémorragie post-ménopausique

Douleur au niveau des mamelons

Epaississement endométriale

 

Prurit génital

 

Candidose vaginale

 

Vulvovaginites

 

Douleur pelvienne

 

Dysplasie cervicale

 

Tension au niveau des seins

 

Investigations

Prise de poids

 

 

Frottis vaginal anormal*

*La plupart des anomalies sont de nature bénigne. Les pathologies cervicales (carcinome du col) n'ont pas été augmentées dans le groupe tibolone comparé au groupe placebo.

** Ces effets indésirables ont été identifiés par la surveillance post-marketing. La fréquence a été estimée à partir des études cliniques.

Depuis la commercialisation, d'autres effets indésirables ont été observés tels que vertiges, céphalées, migraines, trouble de la vision, rash, dermatose séborrhéique, dépression, effets sur le système musculo-squelettique tels qu'arthralgie ou myalgie, tests de la fonction hépatique anormaux.

Cancer du sein

Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Tableau 2 : Etude « Million Women Study (MWS)». Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*

Risque relatif #

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

THS à base d'estrogènes seuls

50 - 65

9 - 12

1,2

1 - 2 (0 - 3)

Associations estro-progestatives

50 - 65

9 - 12

1,7

6 (5 - 7)

Tibolone

50 - 65

9 - 12

1,3

3 (0 - 6)

# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais il augmente avec la durée du traitement. Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

* Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés

Cancer de l'endomètre

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 chez les femmes ayant un utérus et n'utilisant pas de THS.

Deux études observationnelles, la Million Women Study (MWS) et la General Practice Research Database (GRPD) ont montré que les femmes traitées par la tibolone en pratique courante avaient un risque augmenté de diagnostic de cancer de l'endomètre (MWS : RR = 1,78 ; IC 95% 1,4 - 2,3 et GRPD : RR= 1,5 ; IC 95% 1,0 -2,3). Dans ces études, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Deux études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES) présentent des résultats contradictoires sur ce sujet, seule l'étude LIFT montrant un risque augmenté de cancer de l'endomètre (aucun cas de cancer de l'endomètre n'a été diagnostiqué dans le groupe placebo (n = 1 773) versus 4 cas dans le groupe tibolone (n = 1 746)). Cela correspond à un diagnostic de 0,8 cas de cancer de l'endomètre supplémentaire pour 1 000 femmes utilisant Livial par an dans cette étude (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

D'autres effets indésirables ont été rapportés en association avec l'utilisation de traitements à base d'estrogènes ou d'estrogènes-progestatifs :

Cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31 - 1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Dans l'étude Million Women Study, la prise de tibolone pendant cinq ans a provoqué 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque d'accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats de l'étude WHI sont présentés :

Tableau 3 - Etude WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (année)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque Relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

 

 

Estrogènes seuls par voie orale **

50-59

7

1,2 (0,6 - 2,4)

4 (-3 - 10)

 

 

Association estro-progestative orale

50-59

4

2,3 (1,2 - 4,3)

5 (1 - 13)

** Etude chez les femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'existe pas de données suggérant que le risque d'infarctus du myocarde associé à la tibolone soit différent du risque associé à d'autres THS.

Accident vasculaire cérébral

·         Une étude randomisée contrôlée de 2,9 ans a estimé que le risque d'accident vasculaire cérébral était multiplié par 2,2 chez les femmes (âge moyen 68 ans) du groupe tibolone 1,25 mg (28/2 249) comparées aux femmes du groupe placebo (13/2 257). La majorité (80 %) des accidents vasculaires cérébraux était ischémique.

·         Le risque spontané d'accident vasculaire cérébral est fortement âge-dépendant. Ainsi, l'incidence sur une période de 5 années est estimée à 3 cas pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 cas pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

·         Chez les femmes utilisant la tibolone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires seraient environ de 4 cas pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et de 13 cas pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

·         Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement par estrogènes seuls ou association estro-progestatif :

·         affections biliaires ;

·         troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux; purpura vasculaire ;

·         probable démence après 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Oedème
  • Douleur abdominale basse
  • Gêne abdominale
  • Augmentation de la pilosité
  • Acné
  • Prurit cutané
  • Perte vaginale
  • Pertes génitales
  • Hémorragie vaginale
  • Hémorragie post-ménopausique
  • Epaississement de l'endomètre
  • Prurit génital
  • Candidose génitale
  • Vulvovaginite
  • Douleur pelvienne
  • Dysplasie cervicale
  • Tension mammaire
  • Infection fongique
  • Mycose vaginale
  • Inconfort mammaire
  • Douleur des mamelons
  • Prise de poids
  • Frottis anormal
  • Vertige
  • Céphalée
  • Migraine
  • Trouble de la vision
  • Rash
  • Dermatite séborrhéique
  • Dépression
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Test de la fonction hépatique anormal
  • Cancer du sein
  • Cancer de l'endomètre
  • Cancer de l'ovaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Maladie coronarienne
  • Infarctus du myocarde
  • Accident vasculaire cérébral
  • Affection biliaire
  • Chloasma
  • Erythème polymorphe
  • Erythème noueux
  • Purpura vasculaire
  • Démence

Fertilité, grossesse et allaitement

LIVIAL n'a pas d'indication dans la grossesse et l'allaitement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tibolone lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Une virilisation de la petite fille a été décrite pour certains progestatifs androgénomimétiques. Ce risque a été observé pour des posologies élevées (dose totale reçue supérieure à 500 mg de dérivés norstéroïdiens) administrées à partir de 8 semaines d'aménorrhée.

En conséquence, en cas de survenue accidentelle d'une grossesse en cours de traitement, une surveillance prénatale orientée sur les organes génitaux externes, est recommandée.

Posologie et mode d'administration

La posologie est de 1 comprimé chaque jour.

Les comprimés devront être avalés avec de l'eau ou une autre boisson, de préférence au même moment chaque jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La tibolone ayant des propriétés progestatives, il est inutile d'associer un progestatif à la tibolone.

Début du traitement par LIVIAL

En cas de ménopause naturelle, les femmes devront commencer le traitement par LIVIAL au moins 12 mois après leurs derniers saignements naturels. En cas de ménopause chirurgicale, le traitement par LIVIAL pourra commencer immédiatement.

Tout saignement vaginal irrégulier ou imprévu, que ce soit sous THS ou sans THS, nécessite une exploration afin d'exclure toute pathologie maligne avant de débuter un traitement par LIVIAL (voir rubrique Contre-indications).

Relais d'un THS séquentiel ou combiné continu

En cas de relais d'un THS séquentiel, le traitement par LIVIAL devra commencer le jour suivant la fin du cycle précédent.

En cas de relais d'un THS combiné continu, le traitement pourra commencer à n'importe quelle période.

Oubli de comprimé

En cas d'oubli de comprimé, le comprimé oublié pourra être pris immédiatement si l'oubli est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de prise. Dans le cas contraire, la dose oubliée ne sera pas reprise et la prochaine dose devra être prise au moment habituel.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

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