Composition

(exprimée par : ml)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Cladribine (2-CdA)2.0 mg
Chaque flacon contient 10 mg de cladribine dans 5 ml de solution.
EXCIPIENTS
Sodium chlorure
Sodium hydroxyde (pour ajustement du pH)
Chlorhydrique acide (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables

Indications thérapeutiques

LITAK est indiqué dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

  • Leucémie à tricholeucocytes

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Grossesse et allaitement.

Patient de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6) (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Utilisation concomitante d'autres médicaments myélosuppresseurs.

  • Hypersensibilité cladribine
  • Patient de moins de 18 ans
  • Insuffisance rénale (Clcr < = 50 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Allaitement

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables très fréquents observés au cours des trois essais cliniques les plus importants de la cladribine chez 279 patients traités dans diverses indications et chez 62 patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes (LT) ont été la myélosuppression, en particulier une neutropénie sévère (41 % (113/279), LT 98 % (61/62)), une thrombopénie sévère (21 % (58/279), LT 50 % (31/62)) et une anémie sévère (14 % (21/150), LT 55 % (34/62)), ainsi qu'une immunodépression/lymphopénie sévère (63 % (176/279), LT 95 % (59/62)), des infections (39 % (110/279), LT 58 % (36/62)) et une fièvre (jusqu'à 64 %).

Une fièvre non documentée a été observée après traitement par cladribine chez 10 à 40 % des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, alors qu'elle est rarement observée chez les patients souffrant d'autres affections néoplasiques. Les éruptions cutanées (2 à 31 %) sont principalement décrites chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments connus pour provoquer des éruptions (antibiotiques et/ou allopurinol). Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que nausées (5 à 28 %), vomissements (1 à 13 %) et diarrhée (3 à 12 %), ainsi qu'une fatigue (2 à 48 %), des céphalées (1 à 23 %) et une perte d'appétit (1 à 22 %) ont été rapportés au cours du traitement par la cladribine. La cladribine ne devrait pas provoquer d'alopécie ; une alopécie discrète et transitoire a été observée pendant quelques jours chez 4/523 patients au cours du traitement, mais cet effet n'a pas pu être clairement associé à la cladribine.

Présentation des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés sont cités dans le tableau ci-après par ordre de fréquence et par classe de système d'organe. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). En ce qui concerne la sévérité, voir le texte figurant au-dessous du tableau.

Infections et infestations Très fréquent : infections * (p.ex. pneumonie *, septicémie *)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Fréquent : tumeurs malignes secondaires * Rare : syndrome de lyse tumorale *
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent : pancytopénie/myélosuppression *, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, lymphopénie Peu fréquent : anémie hémolytique* Rare : hyperéosinophilie Très rare : amylose
Affections du système immunitaire Très fréquent : immunodépression * Rare : réaction du greffon contre l'hôte *
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : perte d'appétit Peu fréquent : cachexie
Affections du système nerveux Très fréquent : céphalées, étourdissements Fréquent : insomnie, anxiété Peu fréquent : somnolence, paresthésies, léthargie, polyneuropathie, confusion, ataxie Rare : apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la déglutition Très rare : dépression, convulsions épileptiques
Affections oculaires Peu fréquent : conjonctivite Très rare : blépharite
Affections cardiaques Fréquent : tachycardie, souffle cardiaque, hypotension artérielle, épistaxis, ischémie myocardique * Rare : insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque
Affections vasculaires Très fréquent : purpura Fréquent : pétéchies, hémorragies* Peu fréquent : phlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent : auscultation broncho-pulmonaire anormale, toux Fréquent : essoufflement, pneumopathies interstitielles le plus souvent d'étiologie infectieuse, mucite Peu fréquent : pharyngite Très rare : embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales Très fréquent : nausées, vomissements, constipation, diarrhée Fréquent : douleurs gastro-intestinales, flatulences Rare : occlusion intestinale
Affections hépatobiliaires Fréquent : augmentations réversibles, la plupart du temps légères, de la bilirubine et des transaminases Rare : insuffisance hépatique Très rare : cholécystite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : éruption, exanthème localisé, diaphorèse Fréquent : prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire Rare : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : myalgies, arthralgies, arthrite, douleurs osseuses
Affections du rein et des voies urinaires Rare : insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : réactions au point d'injection, fièvre, fatigue, frissons, asthénie Fréquent : œdème, malaise, douleur

* voir section descriptive ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables non hématologiques

Les effets indésirables non hématologiques sont généralement d'intensité légère à modérée. Le traitement des nausées par des antiémétiques n'est habituellement pas nécessaire. Les effets indésirables impliquant la peau et le tissu cellulaire sous-cutané sont principalement légers ou modérés et transitoires, cédant habituellement dans l'intervalle de 30 jours entre les cycles.

Numérations globulaires

Les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes active ayant la plupart du temps des numérations globulaires faibles, en particulier un faible nombre de neutrophiles, plus de 90 % des patients présentent des neutropénies transitoires sévères (< 1,0 x 109/l). L'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétique n'améliore pas la récupération des neutrophiles et ne diminue pas l'incidence de fièvre. Une thrombopénie sévère (< 50 x 109/l) est observée chez environ 20 à 30 % des patients. Une lymphopénie durant plusieurs mois et une immunodépression s'accompagnant d'un risque accru d'infection sont prévisibles. La récupération des lymphocytes T cytotoxiques et de cellules tueuses naturelles intervient dans un délai de 3 à 12 mois. La récupération complète des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes B peut nécessiter jusqu'à 2 ans. La cladribine entraîne une réduction sévère et prolongée des lymphocytes CD4+ et CD8+. Aucune expérience n'est à ce jour disponible concernant les éventuelles conséquences à long terme de cette immunodépression.

Infections

Des lymphopénies prolongées et sévères ont été rapportées dans de rares cas, mais elles n'ont pas été associées à des complications infectieuses tardives. Les complications sévères très fréquentes, avec dans certains cas une issue fatale, sont les infections opportunistes (p.ex. à Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomégalovirus et mycobactéries atypiques). Quarante pour cent des patients traités par LITAK à raison de 0,7 mg/kg de poids corporel par cycle ont développé des infections. Ces infections ont été en moyenne plus sévères que celles développées par 27 % des patients traités par une dose plus faible, à savoir 0,5 mg/kg de poids corporel par cycle. Quarante-trois pour cent des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont développé des complications infectieuses sous le schéma posologique standard. Un tiers de ces infections ont été considérées comme sévères (p.ex. septicémie, pneumonie). Au moins 10 cas d'anémie hémolytique auto-immune aiguë ont été signalés. Tous les patients concernés ont été traités avec succès par corticoïdes.

Effets indésirables graves rares

Les effets indésirables graves tels que iléus, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la déglutition, syndrome de lyse tumorale s'accompagnant d'une insuffisance rénale aiguë, réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle, syndrome de Stevens-Johnson/Lyell (nécrolyse épidermique toxique), anémie hémolytique, hyperéosinophilie (avec éruption cutanée érythémateuse, prurit et œdème facial) sont rares.

Issue fatale

La majorité des décès associés au médicament sont dus à des complications infectieuses. Les autres événements rares à issue fatale, associés à la chimiothérapie par LITAK, ont été les tumeurs malignes secondaires, les infarctus cérébrovasculaires et cardiovasculaires, la réaction du greffon contre l'hôte due à des transfusions multiples de sang non irradié, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, acidose métabolique et insuffisance rénale aiguë.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


Alerte ANSM du 04/12/2017 :

- Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés chez des patients traités par la cladribine.

- Une association entre la cladribine et une lymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas.

  • Infection
  • Infection opportuniste
  • Infection à Pneumocystis carinii
  • Infection à Toxoplasma gondii
  • Infection à Listeria
  • Infection à Candida
  • Infection à Herpes virus
  • Infection à cytomégalovirus
  • Infection à Mycobactéries atypiques
  • Pneumonie
  • Septicémie
  • Anémie hémolytique auto-immune aiguë
  • Tumeur maligne secondaire
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Pancytopénie
  • Myélosuppression
  • Neutropénie
  • Thrombocytopénie
  • Anémie
  • Lymphopénie
  • Anémie hémolytique
  • Hyperéosinophilie
  • Amylose
  • Immunodépression
  • Réduction du nombre de lymphocytes CD4
  • Réduction du nombre de lymphocytes CD8
  • Réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle
  • Perte d'appétit
  • Cachexie
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Insomnie
  • Anxiété
  • Somnolence
  • Paresthésie
  • Léthargie
  • Polyneuropathie
  • Confusion
  • Ataxie
  • Apoplexie
  • Trouble du langage
  • Trouble de la déglutition
  • Dépression
  • Convulsion épileptique
  • Conjonctivite
  • Blépharite
  • Tachycardie
  • Souffle cardiaque
  • Hypotension artérielle
  • Epistaxis
  • Ischémie myocardique
  • Insuffisance cardiaque
  • Fibrillation auriculaire
  • Décompensation cardiaque
  • Purpura
  • Pétéchie
  • Hémorragie
  • Phlébite
  • Auscultation bronchopulmonaire anormale
  • Toux
  • Essoufflement
  • Pneumopathie interstitielle
  • Mucite
  • Pharyngite
  • Embolie pulmonaire
  • Nausée
  • Vomissement
  • Constipation
  • Diarrhée
  • Douleur gastro-intestinale
  • Flatulence
  • Occlusion intestinale
  • Augmentation de la bilirubine
  • Augmentation des transaminases
  • Insuffisance hépatique
  • Cholécystite
  • Eruption
  • Exanthème
  • Diaphorèse
  • Prurit cutané
  • Douleur cutanée
  • Erythème
  • Urticaire
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Arthrite
  • Douleur osseuse
  • Insuffisance rénale
  • Réaction au point d'injection
  • Fièvre
  • Fatigue
  • Frissons
  • Asthénie
  • Oedème
  • Malaise
  • Douleur
  • Iléus
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Trouble neurologique
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Réaction du greffon contre l'hôte
  • Eruption cutanée érythémateuse
  • Oedème facial
  • Infarctus cérébrovasculaire
  • Hyperuricémie
  • Acidose métabolique
  • LEMP

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La cladribine provoque des malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. La tératogénicité et la mutagénicité de la cladribine ont été démontrées dans des études précliniques effectuées chez l'animal et des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires humaines. La cladribine est contre-indiquée pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cladribine. Les femmes qui deviennent enceintes lors d'un traitement par LITAK doivent être informées des risques encourus par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si dispose pas de données concernant le passage de la cladribine est excrétée dans le lait maternel. En raison d'un risque de survenue d'effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la cladribine et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cladribine.

Fertilité

Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal. Cependant, une étude de toxicité menée chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine inhibe la maturation des cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. Les effets sur la fertilité humaine ne sont pas connus. On peut s'attendre à ce que les agents antinéoplasiques, comme la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l'ADN, l'ARN et des protéines, produisent des effets délétères sur la gamétogenèse humaine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Il doit être conseillé aux hommes traités par la cladribine de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement et de se renseigner sur une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement en raison du risque d'hypofertilité lié au traitement par la cladribine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie et mode d'administration

Le traitement par LITAK doit être mis en route par un médecin qualifié ayant l'expérience de la chimiothérapie anticancéreuse.

Posologie

La posologie recommandée en cas de leucémie à tricholeucocytes consiste en une cure unique de LITAK administrée par injection en bolus sous-cutané pendant 5 jours consécutifs à raison d'une dose quotidienne de 0,14 mg/kg de poids corporel.

Les écarts au schéma posologique indiqué ci-dessus sont déconseillés.

Personnes âgées

L'expérience disponible chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients âgés sur la base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations globulaires et de la fonction rénale et hépatique. Le risque impose une évaluation au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale ou hépatique

En l'absence de données sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

LITAK est contre-indiqué chez le patient de moins de 18 ans (voir rubrique Contre-indications).

Mode d'administration

LITAK est présenté sous forme de solution injectable prête à l'emploi. La dose recommandée est directement prélevée à l'aide d'une seringue et injectée en bolus sous-cutané sans dilution. LITAK doit être inspecté avant administration afin de déceler les particules ou changements de coloration éventuels. Laisser LITAK se réchauffer à température ambiante avant l'administration.

Auto-administration par le patient

LITAK peut être auto-administré par le patient. Les patients devront avoir reçu les instructions et la formation appropriées. Des instructions détaillées sont fournies dans la notice.

Scannez vos médicaments et gardez un œil sur votre santé !

L'application ScanPharma vous permet de gérer tous les médicaments que vous avez chez vous !

Avec le soutien de

BCB DEXTHER