Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Lévétiracétam 500.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Amidon de maïs
Povidone (K-30)
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Crospovidone (type B)
Talc
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Opadry jaune 03G52217 :
Hypromellose
Titane dioxyde
Macrogol
Talc
Fer oxyde jaune
Indigotine laque aluminique

Indications thérapeutiques

LEVETIRACETAM RANBAXY est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

LEVETIRACETAM RANBAXY est indiqué en association :

·         dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie,

·         dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile,

·         dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

  • Crise épileptique partielle avec ou sans généralisation secondaire
  • Crise épileptique myoclonique
  • Crise généralisée tonico-clonique primaire

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l'analyse de l'ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les indications, soit un total de 3416 patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l'utilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par celles issues de la surveillance après commercialisation.Le profil de tolérance du lévétiracétam est  généralement similaire au sein des différentes classes d'âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutes les indications approuvées dans l'épilepsie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité et a fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent : (≥ 1/10) ; fréquent : ( ≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent : (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare : (< 1/10 000).

MedDRA SOC Catégories de fréquence
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare
Infections et infestations Rhinopharyngite Infection
Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytopénie, leucopénie Pancytopénie, neutropénie, agranulocytose
Troubles du système immunitaire Eruptions d'origine médicamenteuse s'accompagnant d'une éosinophilie et de symptômes généraux (DRESS) hypersensibilité (y compris angioedème et anaphylaxie)
Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Perte de poids, prise de poids Hyponatrémie
Affections psychiatriques Dépression, hostilité/agressivité, anxiété, insomnie, nervosité/irritabilité Tentative de suicide, idée suicidaire, trouble psychotique, trouble du comportement, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique, labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation Suicide, trouble de la personnalité, trouble de la pensée, idées délirantes
Affections du système nerveux Somnolence, céphalée Convulsion, trouble de l'équilibre, sensation vertigineuse, léthargie, tremblement Amnésie, trouble de la mémoire, trouble de la coordination /ataxie, paresthésie, trouble de l'attention Choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie,  trouble de la marche, encéphalopathie
Affections oculaires Diplopie, vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertige
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux
Affections gastrointestinales Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, vomissement, nausée Pancréatite
Affections hépatobiliaires Anomalies des tests de la fonction hépatique Insuffisance hépatique, hépatite
Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée Alopécie, eczéma, prurit, Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe
Affections Musculo-squelettiques et systémiques Faiblesse musculaire, myalgie Rhabdomyolyse et élévation du taux de créatine phosphokinase (CPK)*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie/fatigue
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Blessure

*La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais par rapport aux patients non japonais.

Description d'effets indésirables sélectionnés :

Le risque d'anoréxie est plus important lors de la co-administration de lévétiracétam et de topiramate. Dans plusieurs cas d'alopécie, une régression a été observée à l'arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas de pancytopénie.

Des cas d'encéphalopathie sont généralement survenus en début de traitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l'arrêt du traitement.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d'études contrôlées versus placebo et d'études de suivi en ouvert. Soixante (60) de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d'études contrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d'études contrôlées versus placebo et d'études de suivi en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d'âges pédiatriques sont complétées par la surveillance de l'utilisation du lévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité post-autorisation. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 mois traités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes tranches d'âge et dans toutes les indications approuvées dans l'épilepsie. Les résultats de tolérance des patients pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, à l'exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents, 11,2 %), l'agitation (fréquent, 3,4 %), les sautes d'humeur (fréquent, 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l'agressivité (fréquent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et la léthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d'âge ou que dans le profil de tolérance général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l'irritabilité (très fréquent, 11,7 %) et le troubles de la coordination (fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d'âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que le lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) au placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Rhinopharyngite
  • Infection
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie
  • Agranulocytose
  • Syndrome DRESS
  • Hypersensibilité
  • Angioedème
  • Anaphylaxie
  • Anorexie
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Hyponatrémie
  • Dépression
  • Hostilité
  • Agressivité
  • Anxiété
  • Insomnie
  • Nervosité
  • Irritabilité
  • Tentative de suicide
  • Idée suicidaire
  • Trouble psychotique
  • Trouble du comportement
  • Hallucination
  • Colère
  • Etat confusionnel
  • Crise de panique
  • Labilité émotionnelle
  • Saute d'humeur
  • Agitation
  • Suicide
  • Troubles de la personnalité
  • Trouble de la pensée
  • Idée délirante
  • Somnolence
  • Céphalée
  • Convulsions
  • Trouble de l'équilibre
  • Sensation vertigineuse
  • Léthargie
  • Tremblement
  • Amnésie
  • Trouble de la mémoire
  • Trouble de la coordination
  • Ataxie
  • Paresthésie
  • Trouble de l'attention
  • Choréo-athétose
  • Dyskinésie
  • Hyperkinésie
  • Trouble de la marche
  • Encéphalopathie
  • Diplopie
  • Vision trouble
  • Vertige
  • Toux
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Vomissement
  • Nausée
  • Pancréatite
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatite
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Eczéma
  • Prurit cutané
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème polymorphe
  • Faiblesse musculaire
  • Myalgie
  • Rhabdomyolyse
  • Elévation de CPK musculaire
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Blessure
  • Aplasie médullaire
  • Comportement anormal
  • Réaction allergique
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Changement d'humeur

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité car cela peut entraîner des crises épileptiques dont les conséquences pour la femme et l'enfant à naître peuvent être graves. La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une monothérapie en fonction des antiépileptiques associés.

Grossesse

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmes enceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800, dont plus de 1500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pas d'augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Seules des données limitées sur le neuro-développement des enfants exposés in utero au lévétiracétam en monothérapie sont disponibles. Cependant, les études épidémiologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrent pas d'augmentation du risque de troubles ou retards neuro-développementaux.

Si après une évaluation attentive le traitement est considéré comme cliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de la grossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam.

Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu'à 60 % de la concentration de base avant grossesse).

Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l'allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l'importance de l'allaitement.

Fertilité

Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études sur l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune donnée clinique n'est disponible, le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

Posologie et mode d'administration

Posologie

En monothérapie, pour adulte et adolescent à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1 500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association, pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Arrêt du traitement

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il est recommandé de l'arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de six mois, les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Populations particulières

Sujet âgé  (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir "Insuffisance rénale" ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l'adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg selon la formule suivante :

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance rénale

Groupe Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) Posologie et fréquence d'administration
Fonction rénale normale > 80 500 à 1500 mg deux fois par jour
Insuffisance rénale légère 50 - 79 500 à 1000 mg deux fois par jour
Insuffisance rénale modérée 30 - 49 250 à 750 mg deux fois par jour
Insuffisance rénale sévère < 30 250 à 500 mg deux fois par jour
Insuffisance rénale terminale sous dialyse (1) - 500 à 1000 mg une fois par jour (2)

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam.

(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez l'enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez l'adulte insuffisant rénal.

La CLcr en ml/min/1,73 m2 peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, l'enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu'à 1 an ; ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente ; ks = 0,7 chez l'adolescent.

Adaptation posologique chez le nourrisson et l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kg atteint d'insuffisance rénale.

Groupe Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) Dose et fréquence(1)
Nourrissons de 1 mois à 6 mois Nourrissons de 6 à 23 mois, enfants et adolescents pesant moins de 50 kg
Fonction rénale normale > 80 7 à 21 mg/kg (0,07 à 0,21 ml/kg) deux fois par jour 10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) deux fois par jour
Insuffisance rénale légère 50 - 79 7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) deux fois par jour 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) deux fois par jour
Insuffisance rénale modérée 30 - 49 3,5 à 10,5 mg/kg (0,035 à 0,105 ml/kg) deux fois par jour 5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) deux fois par jour
Insuffisance rénale sévère < 30 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) deux fois par jour 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) deux fois par jour
Patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal sous dialyse - 7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) une fois par jour(2) (4) 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) une fois par jour(3) (5)

(1) Lévétiracétam solution buvable est indiqué pour des doses inférieures à 250 ml, pour des doses non multiples de 250 mg, quand la dose recommandée ne peut être atteinte en prenant plusieurs comprimés ainsi que  pour des patients ayant des difficultés à avaler des comprimés.

(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.

(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d'entretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2.

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.

La forme comprimé n'est pas adaptée à l'utilisation chez le nourrisson ou l'enfant de moins de six ans.

Le lévétiracétam en solution buvable est la forme pharmaceutique adaptée à l'utilisation dans cette population. De plus, les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de comprimé ou à l'administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, le lévétiracétam en solution buvable doit être utilisée.

En monothérapie

La sécurité et l'efficacité de LEVETIRACETAM RANBAXY chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie. Il n'y a pas de donnée disponible.

Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l'enfant (2 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

Le lévétiracétam en solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.

Pour les enfants de 6 ans et plus, lévetiracetam solution orale doit être utilisée pour des doses de moins de 250 mg, quand la dose recommandée en prenant plusieurs comprimés n'est pas multiple de 250 mg et pour les patients incapables d'avaler des comprimés.

La dose minimale efficace doit être utilisée. La dose initiale pour un enfant ou un adolescent de 25 kg doit être de 250 mg deux fois par jour avec une dose maximale de 750 mg deux fois par jour.

La posologie chez l'enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

Traitement en association chez le nourrisson de 1 mois à moins de 6 mois.

La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Après administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut être perçu. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.

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