Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Létrozole 2.5 mg
Excipient : lactose (75,80 mg par comprimé).
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Carboxyméthylamidon sodique
Silice colloïdale anhydre
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Opadry 03B28796 :
Hypromellose
Titane dioxyde
Macrogol 400

Indications thérapeutiques

·         Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

·         Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

·         Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

·         Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes.

·         Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

  • Cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée

Contre-indications

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

·         Pré ménopause

·         Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)

·         Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)

  • Hypersensibilité létrozole
  • Préménopause
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec LETROZOLE ZYDUS sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusqu'à près d'un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec LETROZOLE ZYDUS et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec LETROZOLE ZYDUS sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec LETROZOLE ZYDUS sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de LETROZOLE ZYDUS.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent:

Infections urinaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent:

Douleurs tumorales1

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent:

Leucopénie.

Affections du système immunitaire

Indéterminée

 

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hypercholestérolémie

Fréquent :

Diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquent:

Dépression.

Peu fréquent:

Anxiété (incluant nervosité), irritabilité.

Affections du système nerveux

Fréquent:

Céphalées, vertiges.

Peu fréquent:

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (incluant paresthésie, hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

Peu fréquent:

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble.

Affections cardiaques

Fréquent:

Palpitations1.

Peu fréquent :

 

Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Affections vasculaires

Très fréquent :

 

Bouffée de chaleur

Fréquent :

Hypertension

Peu fréquent:

Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes,

Rare:

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent:

Dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquent:

Nausées, dyspepsies1, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements.

Peu fréquent:

bouche sèche, stomatite1.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent:

Augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunice

Indéterminée :

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent:

Hyperhidrose

Fréquent:

Alopécie, rash (incluant éruptions erythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme, et vésiculeuse), peau sèche

Peu fréquent:

Prurit, urticaire.

Indéterminée:

Angioedème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent:

Arthralgies.

Fréquent:

Myalgies, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite

Peu fréquent

Tendinite

Rare

Rupture de tendon

Indéterminée:

Doigt à ressaut

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent:

Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Hémorragie vaginale

Peu fréquent:

Pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleurs mammaires

Effets généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent:

Fatigue (incluant asthénie, malaise)

Fréquent:

Œdème périphérique, douleur thoracique

Peu fréquent:

Œdème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre

Investigations

Fréquent:

Prise de poids.

Peu fréquent:

Perte de poids.

1 Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d'un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d'un traitement par LETROZOLE ZYDUS versus tamoxifène en monothérapie et lors d'un traitement séquentiel par LETROZOLE ZYDUS et tamoxifène :

Tableau 2 Traitement adjuvant par LETROZOLE ZYDUS en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

LETROZOLE ZYDUS, taux d'incidence

Tamoxifène, taux d'incidence

N = 2448

N = 2447

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Fracture

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Ostéoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Evénements thromboemboliques

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Infarctus du myocarde

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Hyperplasie de l'endomètre / cancer de l'endomètre

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Remarque : la mention « pendant le traitement » inclut les 30 jours suivant la dernière prise. La mention « à tout moment » inclut la période de suivi après la fin ou l'arrêt du traitement à l'étude.

Les différences ont été établies à partir des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 Traitement séquentiel versus LETROZOLE ZYDUS en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

LETROZOLE ZYDUS en monothérapie

LETROZOLE ZYDUS

→ tamoxifène

Tamoxifène

→ LETROZOLE ZYDUS

N = 1535

N = 1527

N = 1541

5 ans

2 ans → 3 ans

2 ans → 3 ans

Fractures

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Hyperplasies de l'endomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec LETROZOLE ZYDUS en monothérapie

** Significativement supérieure avec LETROZOLE ZYDUS en monothérapie

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l'arrêt du traitement

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour LETROZOLE ZYDUS et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour LETROZOLE ZYDUS (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés: angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d'un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements indésirables osseux dans le cadre d'un traitement adjuvant.

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'incidence de fractures ou d'ostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par LETROZOLE ZYDUS (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour LETROZOLE ZYDUS contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Infection urinaire
  • Douleur tumorale
  • Leucopénie
  • Anorexie
  • Augmentation de l'appétit
  • Hypercholestérolémie
  • Oedème généralisé
  • Dépression
  • Anxiété
  • Nervosité
  • Irritabilité
  • Céphalée
  • Vertige
  • Somnolence
  • Insomnie
  • Trouble de la mémoire
  • Dysesthésie
  • Paresthésie
  • Hypo-esthésie
  • Trouble du goût
  • Accident vasculaire cérébral
  • Cataracte
  • Irritation oculaire
  • Vision trouble
  • Palpitation
  • Tachycardie
  • Thrombophlébite
  • Thrombophlébite profonde
  • Thrombophlébite superficielle
  • Hypertension
  • Evénement cardiaque ischémique
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose artérielle
  • Infarctus cérébral
  • Dyspnée
  • Toux
  • Nausée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Constipation
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Stomatite
  • Bouche sèche
  • Enzymes hépatiques augmentées
  • Hypersudation
  • Alopécie
  • Rash cutané
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption psoriasiforme
  • Eruption vésiculeuse
  • Prurit cutané
  • Peau sèche
  • Urticaire
  • Oedème de Quincke
  • Réaction anaphylactique
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur osseuse
  • Ostéoporose
  • Fracture osseuse
  • Arthrite
  • Pollakiurie
  • Saignement vaginal
  • Perte vaginale
  • Sécheresse vaginale
  • Douleur du sein
  • Bouffées de chaleur
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Malaise
  • Oedème périphérique
  • Fièvre
  • Sécheresse des muqueuses
  • Soif
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Angor
  • Infarctus du myocarde
  • Insuffisance cardiaque

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE ZYDUS ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par LETROZOLE ZYDUS, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE ZYDUS peut provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

LETROZOLE ZYDUS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE ZYDUS est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'oestrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'oestrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE ZYDUS doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE ZYDUS doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE ZYDUS peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d'arrêter le traitement par LETROZOLE ZYDUS, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE ZYDUS n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité de LETROZOLE ZYDUS chez les enfants et adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZYDUS n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n'existe pas de données suffisantes pour les cas d'insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZYDUS n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n'existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s'impose chez ces patientes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LETROZOLE ZYDUS doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas d'oubli d'une dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu'elle s'en aperçoit. Toutefois, s'il est presque l'heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l'administration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de l'exposition systémique proportionnellement plus importante que l'augmentation de la dose a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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