Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Létrozole 2.5 mg
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 61,5 mg de lactose.
EXCIPIENTS
Noyau :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs prégélatinisé
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Magnésium stéarate
Silice colloïdale dioxyde
Pelliculage :
Opadry jaune 03F32518 :
Hypromellose
Talc
Macrogol (PEG 8000)
Titane dioxyde
Fer oxyde jaune

Indications thérapeutiques

·         Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

·         Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

·         Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

·         Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes.

·         Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

  • Cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée

Contre-indications

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Pré-ménopause.

·         Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

·         Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

  • Préménopause
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusqu'à près d'un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation du létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent :

Infections urinaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent :

Douleurs tumorales1.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

Leucopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

Réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hypercholestérolémie.

Fréquent :

Diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dépression.

Peu fréquent :

Anxiété (incluant nervosité), irritabilité.

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalées, vertiges.

Peu fréquent :

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésies (incluant paresthésie, hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

Peu fréquent :

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble.

Affections cardiaques

Fréquent :

Palpitations1

Peu fréquent :

Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique).

Affections vasculaires

Très fréquent :

Bouffée de chaleur.

Fréquent :

Hypertension.

Peu fréquent :

Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes).

Rare :

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausées, dyspepsies1, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements.

Peu fréquent :

Bouche sèche, stomatite1.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

Augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunisse.

Fréquence indéterminée :

Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Hyperhidrose.

Fréquent :

Alopécie, rash (incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme, et vésiculeuse), peau sèche.

Peu fréquent :

Prurit, urticaire.

Fréquence indéterminée :

Angioedème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent :

Arthralgies.

Fréquent :

Myalgies, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite.

Peu fréquent :

Tendinite.

Rare :

Rupture du tendon.

Fréquence indéterminée :

Doigt à ressaut

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Hémorragie vaginale.

Peu fréquent :

Pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleurs mammaires.

Effets généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents :

Fatigue (incluant asthénie, malaise).

Fréquent :

Œdème périphérique, douleur thoracique.

Peu fréquent :

Œdème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre.

Investigations

Fréquent :

Prise de poids.

Peu fréquent :

Perte de poids.

1 Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d'un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d'un traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d'un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole, taux d'incidence

Tamoxifène, taux d'incidence

N = 2448

N = 2447

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Fracture

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Ostéoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Evènements thromboemboliques

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Infarctus du myocarde

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Hyperplasie de l'endomètre / cancer de l'endomètre

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Remarque : la mention « pendant le traitement » inclut les 30 jours suivant la dernière prise. La mention « à tout moment » inclut la période de suivi après la fin ou l'arrêt du traitement à l'étude.

Les différences ont été établies à partir des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole en

Létrozole

Tamoxifène

Monothérapie

-> tamoxifène

->Létrozole

 

N = 1535

N = 1527

N = 1541

 

5 ans

2 ans→3 ans

2 ans→3 ans

Fractures

10.0 %

7,7 %*

9,7 %

Hyperplasies de l'endomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec le létrozole en monothérapie.

** Significativement supérieure avec le létrozole en monothérapie.

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l'arrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour le létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés : angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d'un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements indésirables osseux dans le cadre d'un traitement adjuvant.

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'incidence de fractures ou d'ostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par le létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozole contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Infection urinaire
  • Douleur tumorale
  • Leucopénie
  • Réaction anaphylactique
  • Hypercholestérolémie
  • Diminution de l'appétit
  • Augmentation de l'appétit
  • Dépression
  • Anxiété
  • Nervosité
  • Irritabilité
  • Céphalée
  • Vertige
  • Somnolence
  • Insomnie
  • Trouble de la mémoire
  • Dysesthésie
  • Paresthésie
  • Hypo-esthésie
  • Dysgueusie
  • Accident vasculaire cérébral
  • Syndrome du canal carpien
  • Cataracte
  • Irritation oculaire
  • Vision trouble
  • Palpitation
  • Tachycardie
  • Evénement cardiaque ischémique
  • Angor de novo
  • Aggravation d'angor
  • Infarctus du myocarde
  • Bouffées de chaleur
  • Hypertension
  • Thrombophlébite
  • Thrombophlébite profonde
  • Thrombophlébite superficielle
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose artérielle
  • Infarctus cérébral
  • Dyspnée
  • Toux
  • Nausée
  • Dyspepsie
  • Constipation
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Bouche sèche
  • Stomatite
  • Enzymes hépatiques augmentées
  • Hyperbilirubinémie
  • Jaunisse
  • Hépatite
  • Hyperhidrose
  • Alopécie
  • Rash cutané
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption psoriasiforme
  • Eruption vésiculeuse
  • Peau sèche
  • Prurit cutané
  • Urticaire
  • Angioedème
  • Epidermolyse bulleuse toxique
  • Erythème polymorphe
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur osseuse
  • Ostéoporose
  • Fracture osseuse
  • Arthrite
  • Doigt à ressaut
  • Pollakiurie
  • Hémorragie vaginale
  • Perte vaginale
  • Sécheresse vaginale
  • Douleur mammaire
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Malaise
  • Oedème périphérique
  • Douleur thoracique
  • Oedème généralisé
  • Sécheresse des muqueuses
  • Soif
  • Fièvre
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Fracture
  • Evénement thrombo-embolique
  • Hyperplasie de l'endomètre
  • Cancer de l'endomètre
  • Insuffisance cardiaque
  • Accident ischémique transitoire

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE BIOGARAN ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par le létrozole, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), le létrozole peut provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

LETROZOLE BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE BIOGARAN est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'oestrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'oestrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par létrozole doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE BIOGARAN doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE BIOGARAN peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d'arrêter le traitement par LETROZOLE BIOGARAN, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE BIOGARAN n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité de LETROZOLE BIOGARAN chez les enfants et adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE BIOGARAN n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n'existe pas de données suffisantes pour les cas d'insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE BIOGARAN n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n'existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s'impose chez ces patientes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LETROZOLE BIOGARAN doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas d'oubli d'une dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu'elle s'en aperçoit. Toutefois, s'il est presque l'heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l'administration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de l'exposition systémique proportionnellement plus importante que l'augmentation de la dose a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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