Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Létrozole 2.5 mg
Excipients : 62,00 mg de lactose.
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Cellulose microcristalline
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Talc
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Talc
Huile de coton hydrogénée
Fer oxyde jaune
Fer oxyde rouge
Titane dioxyde

Indications thérapeutiques

·         Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

·         Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

·         Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

·         Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes.

·         Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

  • Cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée

Contre-indications

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Préménopause

·         Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)

·         Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)

  • Préménopause
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusqu'à près d'un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent

Infections urinaires

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent

Douleurs tumorales1

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Leucopénie

Affections du système immunitaire

Indéterminée

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Fréquent

Hypercholestérolémie

Diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquent

Peu fréquent

Dépression

Anxiété (incluant nervosité), irritabilité

Affections du système nerveux

Fréquent

Peu fréquent

Céphalées, vertiges

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (incluant paresthésie, hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien

Affections oculaires

Peu fréquent

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble

Affections cardiaques

Fréquent

Peu fréquent

Palpitations1

Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Affections vasculaires

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

 

Rare

Bouffée de chaleur

Hypertension

Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes)

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Dyspnée, toux

Affections gastro intestinales

Fréquent

 

Peu fréquent

Nausées, dyspepsies1, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements

Bouche sèche, stomatite1

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

 

Indéterminée

Augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunisse

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Fréquent

 

 

Peu fréquent

Indéterminée

Hyperhidrose

Alopécie, rash (incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme et vésiculeuse), peau sèche

Prurit, urticaire

Angioedème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Fréquent

 

Peu fréquent

Rare

Indéterminée  

Arthralgies

Myalgies, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite

Tendinite

Rupture de tendon

Doigt à ressaut

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Pollakiurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Peu fréquent

Hémorragie vaginale

Pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleurs mammaires

Effets généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fatigue (incluant asthénie, malaise)

Œdème périphérique, douleur thoracique

Œdème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre

Investigations

Fréquent

Peu fréquent

Prise de poids

Perte de poids

1 Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d'un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d'un traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d'un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

 

Létrozole, taux d'incidence

Tamoxifène, taux d'incidence

 

N = 2448

N = 2447

 

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Fracture

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Ostéoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Evénements thromboemboliques

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Infarctus du myocarde

1,0 %

1,7 %

0,5 %

 

1,1 %

Hyperplasie de l'endomètre / cancer de l'endomètre

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Remarque : la mention « pendant le traitement » inclut les 30 jours suivant la dernière prise. La mention « à tout moment » inclut la période de suivi après la fin ou l'arrêt du traitement à l'étude.

Les différences ont été établies à partir des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

 

Létrozole en monothérapie

Létrozole

→ tamoxifène

Tamoxifène

→ Létrozole

 

N = 1535

N = 1527

N = 1541

 

5 ans

2 ans → 3 ans

2 ans → 3 ans

Fractures

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Hyperplasies de l'endomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec létrozole en monothérapie

** Significativement supérieure avec létrozole en monothérapie

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l'arrêt du traitement

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés : angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d'un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements indésirables osseux dans le cadre d'un traitement adjuvant.

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'incidence de fractures ou d'ostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour létrozole contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Infection urinaire
  • Douleur tumorale
  • Leucopénie
  • Anorexie
  • Augmentation de l'appétit
  • Hypercholestérolémie
  • Oedème généralisé
  • Dépression
  • Anxiété
  • Nervosité
  • Irritabilité
  • Céphalée
  • Vertige
  • Somnolence
  • Insomnie
  • Trouble de la mémoire
  • Dysesthésie
  • Paresthésie
  • Hypo-esthésie
  • Trouble du goût
  • Accident vasculaire cérébral
  • Cataracte
  • Irritation oculaire
  • Vision trouble
  • Palpitation
  • Tachycardie
  • Thrombophlébite profonde
  • Thrombophlébite superficielle
  • Hypertension
  • Evénement cardiaque ischémique
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose artérielle
  • Infarctus cérébral
  • Dyspnée
  • Toux
  • Nausée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Constipation
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Stomatite
  • Bouche sèche
  • Enzymes hépatiques augmentées
  • Hépatite
  • Hypersudation
  • Alopécie
  • Rash
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption psoriasiforme
  • Eruption vésiculeuse
  • Prurit
  • Peau sèche
  • Urticaire
  • Oedème de Quincke
  • Réaction anaphylactique
  • Epidermolyse bulleuse toxique
  • Erythème polymorphe
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur osseuse
  • Ostéoporose
  • Fracture osseuse
  • Arthrite
  • Pollakiurie
  • Saignement vaginal
  • Perte vaginale
  • Sécheresse vaginale
  • Douleur du sein
  • Bouffées de chaleur
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Malaise
  • Oedème périphérique
  • Fièvre
  • Sécheresse des muqueuses
  • Soif
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Angor
  • Infarctus du myocarde
  • Insuffisance cardiaque

Fertilité, grossesse et allaitement

Femme en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE ARROW ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par LETROZOLE ARROW, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), le létrozole peut provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

LETROZOLE ARROW est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE ARROW est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'oestrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'oestrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE ARROW est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE ARROW doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE ARROW doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE ARROW peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d'arrêter le traitement par LETROZOLE ARROW, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE ARROW n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité du létrozole chez les enfants et adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ARROW n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n'existe pas de données suffisantes pour les cas d'insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ARROW n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n'existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s'impose chez ces patientes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LETROZOLE ARROW doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas d'oubli d'une dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu'elle s'en aperçoit. Toutefois, s'il est presque l'heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l'administration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de l'exposition systémique proportionnellement plus importante que l'augmentation de la dose a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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