Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Léflunomide 10.0 mg
Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 18,81 mg de lactose monohydraté.
EXCIPIENTS
Noyau :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs prégélatinisé
Povidone
Crospovidone
Silice colloïdale anhydre
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Opadry blanc II OY-LS-28908 :
Lactose monohydraté
Titane dioxyde
Hypromellose 15 cP
Macrogol 4000
Hypromellose 3cP
Hypromellose 50 cP

Indications thérapeutiques

Le léflunomide est indiqué chez l'adulte :

·         dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple, le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d'effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d'un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure de washout (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), peut augmenter la possibilité de risques additifs d'effets indésirables, même longtemps après l'arrêt du léflunomide.

  • Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte

Contre-indications

·         Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif tériflunomide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Patients présentant une insuffisance hépatique.

·         Patients ayant un état d'immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.

·         Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde.

·         Patients souffrant d'infections graves (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.

·         Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

·         Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/l (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.

·         Allaitement maternel (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

  • Insuffisance hépatique
  • Immunodéficience grave
  • Dysfonction médullaire grave
  • Anémie
  • Leucopénie
  • Thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde
  • Infection grave
  • Insuffisance rénale modérée à sévère
  • Hypoprotéinémie sévère
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Absence de contraception masculine
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Consommation d'alcool

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissements, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple, stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Rares : infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.

Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ainsi, l'incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Le risque d'affections malignes, et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/l).

Peu fréquents : anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/l).

Rares : pancytopénie (probablement par mécanisme antiprolifératif), leucopénie (avec leucocytes < 2 G/l), éosinophilie.

Très rares : agranulocytose.

L'utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d'effets hématologiques.

Affections du système immunitaire

Fréquents : réactions allergiques modérées.

Très rares : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : augmentation de la CPK.

Peu fréquents : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.

Rares : augmentation de la LDH.

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquents : anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique.

Affections cardiaques

Fréquents : augmentation modérée de la pression artérielle.

Rares : hypertension artérielle sévère.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple, stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, colites (y compris colites microscopiques telles que colite lymphoïde, colite collagénique).

Peu fréquents : perturbations du goût.

Très rares : pancréatites.

Affections hépato-biliaires

Fréquents : élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines ou bilirubine].

Rares : hépatite, ictère/cholestase.

Très rares : atteintes hépatiques sévères, notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée.

Peu fréquents : urticaire.

Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe.

Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents : ténosynovite.

Peu fréquents : rupture tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Infection sévère
  • Etat septique
  • Infection opportuniste
  • Rhinite infectieuse
  • Bronchite
  • Pneumonie
  • Affection maligne
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Leucopénie > 2000/mm3
  • Anémie
  • Thrombopénie < 100000/mm3
  • Pancytopénie
  • Leucopénie < 2000/mm3
  • Eosinophilie
  • Agranulocytose
  • Réaction allergique
  • Réaction anaphylactique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Vascularite allergique
  • Vascularite cutanée nécrosante
  • Augmentation de la CPK musculaire
  • Hypokaliémie
  • Hyperlipidémie
  • Hypophosphatémie
  • Augmentation de la LDH
  • Hypo-uricémie
  • Anxiété
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Paresthésie
  • Neuropathie périphérique
  • Augmentation de la pression artérielle
  • Hypertension artérielle sévère
  • Atteinte pulmonaire interstitielle
  • Pneumopathie interstitielle
  • Hypertension pulmonaire
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Lésion de la muqueuse buccale
  • Stomatite aphteuse
  • Aphte
  • Douleur abdominale
  • Colite
  • Colite microscopique
  • Colite lymphocytaire
  • Colite collagène
  • Perturbation du goût
  • Pancréatite
  • Elévation des ALAT
  • Elévation des gamma-GT
  • Elévation des phosphatases alcalines
  • Elévation de la bilirubine
  • Hépatite
  • Ictère
  • Cholestase
  • Insuffisance hépatique aiguë
  • Nécrose hépatique aiguë
  • Accentuation de la chute naturelle des cheveux
  • Eruption cutanée
  • Eruption maculopapuleuse
  • Prurit
  • Eczéma
  • Sécheresse cutanée
  • Urticaire
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Erythème polymorphe
  • Lupus cutané érythémateux
  • Psoriasis pustuleux
  • Aggravation de psoriasis
  • Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
  • Ténosynovite
  • Rupture tendineuse
  • Insuffisance rénale
  • Diminution de la concentration du sperme en spermatozoïdes
  • Diminution de la mobilité des spermatozoïdes
  • Anorexie
  • Amaigrissement
  • Asthénie

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le métabolite actif du léflunomide, A771726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

LEFLUNOMIDE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir « période d'attente » ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt du traitement (voir « période de washout » ci-dessous).

Les patientes doivent être informées qu'en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.

Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu'on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le foetus. Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse alors qu'elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d'au plus 3 semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d'élimination du métabolite actif, aucune différence significative (p=0,13) n'a été observée dans le taux d'anomalies structurelles majeures (5,4 %) en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant [n=108] et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l'une des modalités suivantes est recommandée, afin de s'assurer que le foetus n'est pas exposé à des concentrations toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/l) :

Période d'attente

Les concentrations plasmatiques du A771726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut s'attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/l, environ 2 ans après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Après une période d'attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A771726 sont mesurées une première fois.

Ensuite, les taux plasmatiques du A771726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d'au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/l, le risque tératogène est négligeable.

Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

Procédure de washout

Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :

Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours.

Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.

Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d'au moins 14 jours et on respectera une période d'attente d'un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et la grossesse.

Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d'une période d'attente de 2 ans après l'arrêt du traitement avant d'envisager une grossesse. Si une période d'environ 2 ans sous contraception fiable n'est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.

La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l'absorption des oestrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu'une telle contraception soit efficace durant la période de washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d'utiliser une autre méthode contraceptive.

Allaitement

Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par le léflunomide.

Fertilité

Des études chez l'animal ont montré que le léflunomide n'avait pas d'incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles, mais des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins ont été rapportés dans des études de toxicité à dose répétée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

L'alanine aminotransférase (ALAT) ou sérum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :

·         avant le début du traitement par le léflunomide,

·         toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et

·         ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque de survenue d'effets indésirables (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la gravité (activité) de la maladie.

L'effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s'améliorer par la suite jusqu'à 4 à 6 mois de traitement.

Population particulière

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

LEFLUNOMIDE MYLAN est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans l'arthropathie idiopathique juvénile n'ayant pas été démontrées (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Les comprimés de LEFLUNOMIDE MYLAN doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.

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