Composition

(exprimée par : 2 ml)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Méthotrexate 50.0 mg
1 mL de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate.
EXCIPIENTS
Sodium chlorure
Sodium hydroxyde
Eau pour préparations injectables

Indications thérapeutiques

·         Choriocarcinome placentaire.

·         Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou après rechute.

·         Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.

·         Carcinomes vésicaux.

·         Carcinomes de bronches à petites cellules.

·         Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

·         Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement:

·         Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

·         Lymphomes malins non hodgkiniens.

·         Ostéosarcomes.

  • Choriocarcinome placentaire
  • Adénocarcinome mammaire
  • Adénocarcinome ovarien
  • Carcinome des voies aérodigestives supérieures
  • Carcinome vésical
  • Carcinome bronchique à petites cellules
  • Localisation méningée tumorale
  • Leucémie aiguë lymphoblastique
  • Lymphome malin non hodgkinien
  • Ostéosarcome

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

·         Insuffisance rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·         Atteinte hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·         Insuffisance respiratoire chronique,

·         Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement),

·         En association avec :

o        le vaccin contre la fièvre jaune,

o        le probénécide,

o        le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o        l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine,

o        la phénylbutazone.

·         Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients,

·         Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.

  • Insuffisance rénale sévère
  • Atteinte hépatique sévère
  • Insuffisance respiratoire chronique
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Don de sperme

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme: très fréquent ≥ 10 %; fréquent ≥ 1 % et < 10 %; peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %; rare ≥ 0,01 % et < 0,01 % et très rare < 0,01 %.

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue, une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Néoplasies :

Peu fréquent: lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.

Très rare: syndrome de lyse tumorale.

Système sanguin et lymphatique :

·         Peu fréquent : anémie, inhibition de l'hématopoïèse, thrombocytopénie.

·         Très rare : aplasie médullaire, syndrome lymphoprolifératif.

·         Fréquence indéterminée : adénopathies, pancytopénie, neutropénie.

Troubles du système immunitaire :

·         Très rare: réactions anaphylactoïdes.

Troubles psychiatriques :

·         Rare: troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Troubles du système nerveux :

·         Peu fréquent: convulsions, encéphalopathie/leucoencéphalopathie, céphalées, hémiparésie.

·         Rare: somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie.

Troubles oculaires :

·         Rare: vision floue, troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité.

·         Très rare: conjonctivite, perte de la vue transitoire.

Troubles cardiaques :

·         Rare: hypotension.

·         Très rare: épanchement péricardique, péricardite.

Troubles vasculaires :

·         Rare: évènements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

·         Très rare: vascularite.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

·         Peu fréquent: pneumopathies interstitielles parfois fatales.

·         Très rare: broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Troubles gastro-intestinaux :

·         Peu fréquent: anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

·         Rare: entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

·         Très rare: hématémèse.

Troubles hépatobiliaires :

·         Peu fréquent: augmentation des enzymes hépatiques.

·         Rare: hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

·         Peu fréquent: alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

·         Rare: acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, nodulose, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire, érythème acral.

·         Très rare: furonculose, télangiectasies.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os :

·         Rare: arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

·         Fréquence indéterminée: ostéonécrose de la machoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Troubles rénaux et urinaires :

·         Peu fréquent: néphropathie sévère, insuffisance rénale.

·         Rare: dysurie.

·         Très rare: urémie, cystite, hématurie.

Troubles des organes de la reproduction et des seins :

·         Rare: troubles menstruels.

·         Très rare: diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, impuissance, stérilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertes vaginales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Stomatite ulcéreuse
  • Leucopénie
  • Nausée
  • Douleur abdominale
  • Malaise
  • Fatigue
  • Frissons
  • Fièvre
  • Etourdissement
  • Diminution de la résistance aux infections
  • Lymphome
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Anémie
  • Inhibition de l'hématopoïèse
  • Thrombocytopénie
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Lymphadénopathie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie
  • Réaction anaphylactoïde
  • Troubles de l'humeur
  • Convulsions
  • Encéphalopathie
  • Leuco-encéphalopathie
  • Céphalée
  • Hémiparésie
  • Somnolence
  • Parésie
  • Trouble de la parole
  • Trouble du langage
  • Dysarthrie
  • Aphasie
  • Troubles cognitifs transitoires
  • Vision floue
  • Trouble de la vision
  • Perte de la vue transitoire
  • Conjonctivite
  • Epanchement péricardique
  • Péricardite
  • Hypotension
  • Evénement thrombo-embolique
  • Thrombophlébite
  • Thrombose artérielle
  • Thrombose cérébrale
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose de la veine rétinienne
  • Vascularite
  • Pneumopathie interstitielle
  • Bronchopathie chronique obstructive
  • Anorexie
  • Diarrhée
  • Stomatite
  • Vomissement
  • Entérite
  • Ulcération gastro-intestinale
  • Saignement gastro-intestinal
  • Gingivite
  • Méléna
  • Hématémèse
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Hépatite aiguë
  • Fibrose hépatique
  • Cirrhose hépatique
  • Alopécie
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Acné
  • Ecchymose
  • Erythème polymorphe
  • Rash érythémateux
  • Nodulose
  • Photosensibilité
  • Modification de la pigmentation cutanée
  • Prurit cutané
  • Ulcération cutanée
  • Urticaire
  • Erythème palmoplantaire
  • Furonculose
  • Télangiectasie
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Ostéoporose
  • Fracture de fatigue
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Néphropathie
  • Insuffisance rénale
  • Dysurie
  • Azotémie
  • Cystite
  • Hématurie
  • Trouble menstruel
  • Diminution de l'ovogenèse
  • Diminution de la spermatogenèse
  • Impuissance
  • Stérilité
  • Perte de libido
  • Oligospermie
  • Perte vaginale

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du foetus. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort foetale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

·         Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

·         Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le foetus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l'enfant allaité.  L'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l'instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie et mode d'administration

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire.

Doses conventionnelles

o   Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

o   Autres tumeurs solides: de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

o   Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

o   Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de 3 mg/m2: jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

o   Ostéosarcome: administration en préopératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

o   Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle: 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 mL de solution glucosé isotonique.

Voie intra-rachidienne

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m², sans dépasser 15 mg au total.

Mode d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire, dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets; Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter les manipulations des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

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