Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Carvédilol 12.5 mg
Excipients à effet notoire : Lactose, Saccharose
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Saccharose
Povidone K25
Crospovidone
Silice colloïdale anhydre
Magnésium stéarate
Fer oxyde jaune
Fer oxyde rouge

Indications thérapeutiques

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère (fraction d'éjection ≤ 35%), en association avec le traitement conventionnel comportant inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent, digitalique.

·Dans un programme d'études cliniques, chez des patients en insuffisance cardiaque légère à modérée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 6 mois de 50%, IC 95% [33% - 75%] (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

·Dans l'étude COPERNICUS menée chez des patients en insuffisance cardiaque sévère non décompensée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 1 an de 35%, IC 95% [19% - 48%] (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

  • Insuffisance cardiaque chronique stable

Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants:

·Hypersensibilité à la substance active (Carvédilol) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·Patients ayant une insuffisance cardiaque sévère décompensée, avec signes de surcharge hydrique (oedèmes, ascite, râles pulmonaires de stase), et/ou nécessitant un traitement par inotrope positif ou vasodilatateur par voie veineuse.

·Signes cliniques de dysfonctionnement hépatique.

·Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (sauf si un pacemaker permanent est en place).

·Bradycardie sévère.

·Maladie du sinus cardiaque (y compris bloc sino-auriculaire).

·Hypotension sévère (pression systolique < 85 mm Hg).

·Choc cardiogénique.

·Asthme sévère, broncho-pneumopathies chroniques obstructives sévères, antécédent de bronchospasme sévère.

·Antécédent de réaction anaphylactique.

·Phénomènes de Raynaud et troubles circulatoires périphériques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·Association à la cimétidine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·Association aux antiarythmiques de la classe I sauf lidocaïne.

  • Insuffisance cardiaque sévère décompensée
  • Signes cliniques de dysfonctionnement hépatique
  • Bloc auriculoventriculaire de 2ème degré non appareillé
  • Bloc auriculoventriculaire de 3ème degré non appareillé
  • Bradycardie sévère
  • Maladie du sinus
  • Bloc sino-auriculaire
  • Hypotension sévère (systolique < 85 mmHg)
  • Choc cardiogénique
  • Asthme sévère
  • Bronchopneumopathie chronique obstructive sévère
  • Antécédent de bronchospasme
  • Antécédent de réaction anaphylactique
  • Phénomène de Raynaud
  • Troubles circulatoires périphériques
  • Antécédent de thrombocytopénie
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Intolérance au fructose
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
  • Déficit en sucrase-isomaltase
  • Grossesse
  • Allaitement

Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés conformément aux classes de systèmes d'organes MedDRA et aux catégories de fréquences (CIOMS III):

 Très fréquent   ≥1/10

Fréquent           ≥1/100 et <1/10,

Peu fréquent     ≥1/1000 et <1/100

Rare                 ≥1/10000 et <1/1000

Très rare           <1/10000

Le tableau 1 ci-dessous résume les effets indésirables qui ont été rapportés en association avec carvédilol dans les essais cliniques pivots pour les indications suivantes : Insuffisance cardiaque chronique, dysfonctionnement ventriculaire gauche faisant suite à un infarctus aigu du myocarde, hypertension et prise en charge au long terme de la maladie cardiaque coronarienne.

Tableau 1.  Réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques

Classe de systèmes d'organes Réaction indésirable Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Fréquent
Thrombocytopénie Rare
Leucopénie Très rare
Affections cardiaques Insuffisance cardiaque Très fréquent
Bradycardie Fréquent
Hypervolémie Fréquent
Rétention hydrique Fréquent
Bloc auriculo-ventriculaire Peu fréquent
Angor Peu fréquent
Affections oculaires Anomalies de la vision Fréquent
Diminution de la sécrétion lacrymale (sécheresse oculaire) Fréquent
Irritation oculaire Fréquent
Affections gastro-intestinales Nausée Fréquent
Diarrhée Fréquent
Vomissement Fréquent
Dyspepsie Fréquent
Douleur abdominale Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie (fatigue) Très fréquent
Œdème Fréquent
Douleur Fréquent
Affections hépatobiliaires Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT et GGT) Très rare
Affections du système immunitaire Hypersensibilité (réaction allergique) Très rare
Infections et infestations Pneumonie Fréquent
Bronchite Fréquent
Infection des voies respiratoires supérieures Fréquent
Infection des voies urinaires Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids Fréquent
Hypercholestérolémie Fréquent
Dysrégulation glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez des patients ayant un diabète pré-existant Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs aux extrémités Fréquent
Affections du système nerveux Etourdissements, Très fréquent
Céphalées Très fréquent
Malaise Peu fréquent
Syncope Peu fréquent
Paresthésie Peu fréquent
Affections psychiatriques Dépression, humeur dépressive Fréquent
Troubles du sommeil Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale et anomalies de la fonction rénale chez les patients présentant une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente Fréquent
Troubles de la miction Rare
Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonction érectile Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Fréquent
Œdème pulmonaire Fréquent
Asthme chez des patients prédisposés Fréquent
Congestion nasale Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Réactions cutanées (exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées à type de lichen plan et de psoriasis) Peu fréquent
Affections vasculaires Hypotension Très fréquent
Hypotension orthostatique, Fréquent
Perturbations de la circulation périphérique (extrémités froides, maladie vasculaire périphérique, exacerbation de la claudication intermittente et du phénomène de Raynaud) Fréquent

Précisions sur certains effets indésirables

La fréquence des effets indésirables ne dépend pas de la dose, à l'exception des étourdissements, des anomalies de la vision et de la bradycardie.

Les étourdissements, syncopes, céphalées et l'asthénie sont généralement légers et surviennent surtout en début de traitement.

Chez les patients en insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une rétention hydrique peut se produire pendant la phase de titration des doses (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée avec carvédilol dans le traitement de patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et une faible tension artérielle, une maladie cardiaque ischémique et une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Expérience après commercialisation

Les évènements indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de carvédilol après commercialisation. Etant donné que ces évènements ont été rapportés sur une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable et/ou d'établir un lien causal avec l'exposition au carvédilol.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Les médicaments de la classe des bêta-bloquants peuvent rendre manifeste un diabète latent, aggraver un diabète avéré, et inhiber la régulation de la glycémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : alopécie

Très rare : réactions cutanées sévères (par exemple érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi))

Affections du rein et des voies urinaires

Des cas isolés d'incontinence urinaire chez des femmes ont été rapportés, ces cas étaient réversibles à l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Insuffisance cardiaque
  • Bradycardie
  • Hypervolémie
  • Bloc auriculoventriculaire
  • Angor
  • Anomalie de la vision
  • Diminution de la sécrétion lacrymale
  • Irritation oculaire
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Douleur abdominale
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Oedème
  • Douleur
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des GGT
  • Hypersensibilité
  • Réaction allergique
  • Pneumonie
  • Bronchite
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Infection des voies urinaires
  • Prise de poids
  • Hypercholestérolémie
  • Fluctuation de la glycémie chez le diabétique
  • Hyperglycémie
  • Hypoglycémie
  • Douleur aux extrémités
  • Etourdissement
  • Céphalée
  • Malaise
  • Syncope
  • Paresthésie
  • Dépression
  • Humeur dépressive
  • Trouble du sommeil
  • Insuffisance rénale
  • Anomalie de la fonction rénale
  • Trouble de la miction
  • Dysfonction érectile
  • Dyspnée
  • Oedème pulmonaire
  • Asthme
  • Congestion nasale
  • Réaction cutanée
  • Exanthème allergique
  • Dermatite
  • Urticaire
  • Prurit
  • Lichen plan
  • Psoriasis
  • Hypotension
  • Hypotension orthostatique
  • Troubles circulatoires périphériques
  • Extrémités froides
  • Aggravation d'une claudication intermittente
  • Exacerbation des symptômes du syndrome de Raynaud
  • Aggravation de l'insuffisance cardiaque
  • Révélation d'un diabète latent
  • Aggravation d'un diabète
  • Trouble de la glycémie
  • Alopécie
  • Réaction cutanée sévère
  • Erythème polymorphe
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Incontinence urinaire chez la femme

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie, mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique Surdosage), tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus. Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peut résulter en une mort foetale intra-utérine ainsi qu'en un accouchement immature et prématuré.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Des études chez l'animal ont démontré que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, cependant il n'a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

Des études sur l'animal ont mis en évidence une altération de la fertilité (voir section Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel sur l'homme n'est pas connu.

Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

Les comprimés doivent être avalés avec un volume de liquide suffisant au moment des repas, pour ralentir la vitesse d'absorption et donc réduire la fréquence de survenue d'hypotension artérielle en particulier orthostatique, ou de décompensation.

La posologie doit être adaptée à chaque patient. Le traitement doit être instauré sous surveillance médicale particulière, à l'administration de la première dose. L'augmentation des doses, jusqu'à détermination de la dose efficace (définie comme étant la dose maximale tolérée) se fera sous surveillance médicale. Cette période d'adaptation posologique progressive dure au moins 6 semaines.

a) Avant le traitement par carvédilol

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et le plus souvent digitalique) est indispensable avant d'initier le traitement par carvédilol.

L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant la première prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaque légère à modérée.

De même, pour les patients en insuffisance cardiaque sévère, en l'absence de données dans l'étude COPERNICUS sur le délai de stabilité requis avant l'instauration du traitement, il est recommandé par prudence de ne pas instaurer le traitement avant 4 semaines de stabilité.

L'administration de la première dose et les augmentations successives de posologies devront être réalisées en consultation, par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.

b) Administration de la première dose

Le premier jour, une première dose de 3,125 mg doit être instaurée sous surveillance médicale particulière pendant au moins 3 heures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi/ modalités de surveillance dans Précautions d'emploi).

c) Premier palier posologique

Si cette première administration s'est révélée être bien tolérée (fréquence cardiaque > 50 batt./min., pression artérielle systolique > 85 mmHg et en l'absence de signes cliniques d'intolérance), la posologie sera augmentée le lendemain de la première administration à 3,125 mg deux fois par jour. Cette posologie sera maintenue pendant au moins deux semaines.

Le patient sera revu durant la première semaine de traitement (3 à 7 jours après la première administration) pour vérifier l'absence de signes de décompensation cardiaque.

Toute manifestation d'intolérance lors de cette première semaine d'administration, en particulier bradycardie < 50 batt./min., hypotension artérielle systolique < 85 mmHg, doit faire arrêter le traitement par carvédilol.

d) Augmentation des doses par paliers

Si la posologie de 3,125 mg deux fois par jour est bien tolérée, elle sera progressivement augmentée à intervalles d'au moins deux semaines à 6,25 mg deux fois par jour, puis 12,5 mg deux fois par jour, et ensuite 25 mg deux fois par jour. La dose administrée sera ainsi augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.

Chaque augmentation de dose devra faire l'objet d'une consultation par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi/ modalités de surveillance dans Précautions d'emploi).

Pendant cette période de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'intolérance, réduire la dose de carvédilol voire interrompre immédiatement le traitement si nécessaire (notamment en cas d'hypotension sévère, de décompensation d'insuffisance cardiaque avec oedème aigu du poumon, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de BAV). Adapter également si nécessaire les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque.

e) Reprise du traitement après un arrêt éventuel

Si le traitement par carvédilol est arrêté pendant plus de deux semaines, la dose de reprise devra être de 3,125 mg deux fois par jour.

Cette dose sera ensuite augmentée conformément aux recommandations de posologie ci-dessus.

f) Renouvellement du traitement après la période de titration

Le renouvellement pourra être effectué en consultation non spécialisée, lorsque la dose maximale tolérée aura été établie et si le patient ne se déstabilise pas.

Le traitement d'entretien après la phase de titration nécessite une surveillance identique à celle de tout patient souffrant d'insuffisance cardiaque. Le traitement doit être prolongé en situation stable. L'aggravation de l'état justifie le recours au médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.

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