Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Saxagliptine (Sous forme de chlorhydrate)2.5 mg
Chlorhydrate de metformine 1000.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Povidone K30
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Polyvinylique alcool
Macrogol 3350
Titane dioxyde
Talc
Fer oxyde jaune
Encre d'impression :
Shellac
Laque aluminium indigo carmin

Indications thérapeutiques


Komboglyze est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique


  • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée


  • en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète, y compris l'insuline, lorsque ces médicaments ne permettent pas d'assurer un contrôle adéquat de la glycémie (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques pour les données disponibles concernant les différentes associations).


  • chez les patients déjà traités par l'association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés.


  • Diabète de type 2

Contre-indications


  • Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou antécédent de réaction d'hypersensibilité grave, incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angioedème, avec tout inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) ;

  • Tout type d'acidose métabolique aigüe (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique) ;

  • Pré-coma diabétique ;

  • Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques) ;

  • Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :

    • déshydratation,

    • infection sévère,

    • choc ;

  • Maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :

    • insuffisance cardiaque ou respiratoire,

    • infarctus du myocarde récent,

    • choc ;

  • Insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

  • Intoxication éthylique aiguë, alcoolisme (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

  • Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).


  • Antécédent d'hypersensibilité à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4)
  • Acidose lactique
  • Acidocétose diabétique
  • Précoma diabétique
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Déshydratation
  • Infection sévère
  • Choc
  • Maladie pouvant entraîner une hypoxie tissulaire
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance respiratoire
  • Infarctus du myocarde récent
  • Insuffisance hépatique
  • Intoxication éthylique aiguë
  • Alcoolisme
  • Diabète de type 1
  • Grossesse
  • Patiente envisageant une grossesse
  • Allaitement

Effets indésirables

Aucun essai clinique thérapeutique n'a été mené avec les comprimés de Komboglyze, mais la bioéquivalence de Komboglyze avec la saxagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Saxagliptine

Résumé du profil de sécurité

Un total de 4 148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3 021 patients traités par la saxagliptine ont été randomisés dans 6 études cliniques d'efficacité et de sécurité d'emploi, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle de la glycémie. Dans les études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle (incluant les études du programme de développement et la post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par la saxagliptine.

Dans une analyse poolée de 1 681 patients atteints de diabète de type 2, incluant 882 patients traités par la saxagliptine 5 mg, randomisés dans cinq études cliniques en double aveugle contrôlées versus placebo, portant sur la sécurité d'emploi et l'efficacité et réalisées pour évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle glycémique, l'incidence globale d'EIs chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de traitement en raison d'EIs ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3 % comparé à 1,8 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez ≥ 2 % des patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1 % plus fréquemment comparés au placebo sont présentés dans le tableau 2.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 Fréquence des effets indésirables par classe de systèmes d'organes

Classe de systèmes d'organes

Effet indésirable

Infections et infestations Infections des voies respiratoires supérieures

Fréquence des effets indésirables par traitement Saxagliptine avec metformine1

Fréquent

Infections des voies urinaires Fréquent Gastroentérites Fréquent

Sinusites Fréquent

Rhinopharyngites Fréquent2

Affections du système nerveux

Céphalées Fréquent

Affections gastro-intestinales

Vomissements Fréquent

1 Inclut la saxagliptine en ajout à la metformine et en association initiale avec la metformine.

2 Uniquement en association initiale.

Expérience post-commercialisation issue des essais cliniques et des cas spontanés

Le Tableau 3 présente des effets indésirables additionnels qui ont été rapportés en post-commercialisation avec la saxagliptine. Les fréquences sont basées sur l'expérience issue des essais cliniques.

Tableau 3 Fréquence des effets indésirables additionnels par classe de système d'organes Classe de systèmes d'organes

Effet indésirable Fréquence des effets indésirables1

Affections gastro-intestinales

Nausée Fréquent

Pancréatite Peu fréquent

Constipation Indéterminée

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité2 (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi) Réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactique (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Angioedème (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)

Peu fréquent Rare

Rare

Dermatite Peu fréquent

Prurit Peu fréquent

Rash2 Fréquent

Urticaire Peu fréquent

1 Les fréquences estimées reposent sur les analyses poolées de saxagliptine en monothérapie, en ajout à la metformine et association initiale à la metformine, en ajout à un sulfamide hypoglycémiant et en ajout aux thiazolidinediones dans les essais cliniques.

2 Ces réactions ont été également identifiées dans les essais cliniques avant autorisation mais ne correspondent pas aux critères du tableau 2.

Résultats de l'étude SAVOR

L'étude SAVOR a inclus 8 240 patients traités par la saxagliptine 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8 173 patients recevant un placebo. L'incidence globale des EIs survenus chez les patients traités par la saxagliptine dans cette étude a été similaire à celle observée avec le placebo (respectivement 72,5 % contre 72,2 %).

L'incidence des événements confirmés à type de pancréatite a été de 0,3 % à la fois chez les patients traités par la saxagliptine et chez ceux ayant reçu le placebo, dans la population des patients en intention de traiter.

L'incidence des réactions d'hypersensibilité a été de 1,1 % à la fois chez les patients traités par la saxagliptine et chez ceux ayant reçu le placebo.

L'incidence globale des épisodes d'hypoglycémie rapportés (enregistrés dans les carnets journaliers des patients) a été de 17,1 % chez les sujets traités par la saxagliptine et de 14,8 % chez les patients recevant le placebo. Le pourcentage de sujets ayant présenté en cours de traitement des événements à type d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) dans le groupe de la saxagliptine a été supérieur à celui du groupe placebo (respectivement 2,1 % et 1,6 %). L'augmentation du risque d'hypoglycémie globale et d'hypoglycémie majeure observée dans le groupe traité par la saxagliptine a principalement touché les sujets traités par un sulfamide hypoglycémiant à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion. L'augmentation du risque d'hypoglycémie globale et majeure a été principalement observée chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA1c < 7 %.

Une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5 % des patients traités par la saxagliptine et chez 0,4 % des patients recevant le placebo.

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ; [IC à 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Voir aussi la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les EIs, considérés par l'investigateur comme au moins possiblement liés au médicament et rapportés chez au moins deux patients de plus traités avec la saxagliptine 5 mg par rapport au témoin, sont décrits ci-dessous.

En monothérapie : sensation vertigineuse (fréquent) et fatigue (fréquent). En association à la metformine : dyspepsie (fréquent) et myalgie (fréquent).

En association initiale à la metformine : gastrite (fréquent), arthralgie* (peu fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent).

En association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant : sensation vertigineuse (fréquent), fatigue (fréquent) et flatulence (fréquent).

*Des arthralgies ont aussi été rapportées lors de la surveillance post-commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hypoglycémie

Tous les cas d'hypoglycémie rapportés ont été considérés comme des événements indésirables ; il n'a pas été nécessaire de réaliser un dosage de la glycémie. L'incidence des hypoglycémies rapportées avec la saxagliptine 5 mg versus placebo en ajout à la metformine a été de 5,8 % versus 5 %.

L'incidence des hypoglycémies rapportées a été de 3,4 % chez les patients « naïfs de traitement » recevant la saxagliptine 5 mg plus metformine et de 4,0 % chez les patients recevant la metformine seule. Lorsqu'utilisé en association à l'insuline (avec ou sans metformine), l'incidence globale des cas d'hypoglycémie rapportés était de 18,4 % pour la saxagliptine 5 mg et de 19,9 % pour le placebo.

Lorsqu'utilisé en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, l'incidence globale des cas d'hypoglycémie rapportés était de 10,1 % pour la saxagliptine 5 mg et de 6,3 % pour le placebo.

Investigations

Dans l'ensemble des études cliniques, l'incidence des EIs biologiques a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre absolu moyen de lymphocytes avant traitement d'environ 2200 cellules/µL, une diminution moyenne d'environ 100 cellules/µL a été observée comparativement au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre absolu moyen de lymphocytes est resté stable lors d'une administration quotidienne allant jusqu'à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n'ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La significativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au placebo n'est pas connue.

Metformine

Données des études cliniques et données de post-commercialisation

Le tableau 4 présente les effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l'Union Européenne.

Tableau 4 Fréquence des effets indésirables de la metformine à partir des données des études cliniques et de post-commercialisation

Classe de systèmes d'organes

Effet indésirable

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence

Acidose lactique Très rare

Déficience en vitamine B121 Très rare

Affections du système nerveux

Goût métallique Fréquent

Affections gastro-intestinales

Symptômes gastro-intestinaux2 Très fréquent

Affections hépatobiliaires

Troubles de la fonction hépatique, hépatite Très rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire, érythème, prurit Très rare

1 Le traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut, dans de très rares cas, entraîner une déficience en vitamine B12 cliniquement significatif (anémie mégaloblastique par exemple).

2 Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Infection des voies urinaires
  • Gastro-entérite
  • Sinusite
  • Rhinopharyngite
  • Céphalée
  • Vomissement
  • Nausée
  • Pancréatite
  • Constipation
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Réaction anaphylactique
  • Choc anaphylactique
  • Angioedème
  • Dermatite
  • Prurit cutané
  • Rash cutané
  • Urticaire
  • Hypoglycémie
  • Diminution des lymphocytes
  • Insuffisance cardiaque
  • Sensation vertigineuse
  • Fatigue
  • Dyspepsie
  • Myalgie
  • Gastrite
  • Arthralgie
  • Dysfonction érectile
  • Flatulence
  • Acidose lactique
  • Carence en vitamine B12
  • Goût métallique
  • Symptômes gastro-intestinaux
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Perte d'appétit
  • Trouble de la fonction hépatique
  • Hépatite
  • Erythème
  • Pancréatite aiguë
  • Dyspnée acidosique
  • Hypothermie

Fertilité, grossesse et allaitement


Grossesse

L'utilisation de Komboglyze ou de la saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses de saxagliptine seule ou associée à la metformine (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à une augmentation du risque de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir

rubrique Données de sécurité précliniques). Ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Si la patiente souhaite être enceinte ou le devient, le traitement par ce médicament doit être arrêté et un traitement de remplacement par l'insuline sera mis en place dès que possible.


Allaitement

Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite et la metformine sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel humain, mais la metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).


Fertilité

L'effet de la saxagliptine sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de toxicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En ce qui concerne la metformine, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)

Patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée

Les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule doivent recevoir une dose de ce médicament équivalente à la dose totale quotidienne de 5 mg de saxagliptine, soit 2,5 mg deux fois par jour, plus la dose de metformine déjà prise par le patient.

Patients déjà traités par la saxagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés

Les patients déjà traités par l'association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés doivent recevoir les doses de saxagliptine et de metformine déjà prises.

Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant de l'insuline et de lametformine ou pour les patients contrôlés sous trithérapie associant de l'insuline et de la metformineà la saxagliptine sous forme de comprimés séparés.

La dose de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise. Lorsque ce médicament est utilisé en association à de l'insuline, une dose plus faible d'insuline peut être requise pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant un sulfamide hypoglycémiantet de la metformine, ou pour les patients sous trithérapie associant de la metformine et un sulfamidehypoglycémiant à la saxagliptine sous forme de comprimés séparés.

La posologie de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise. Lorsque ce médicament est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être requise pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant la dapagliflozine et lametformine ou pour les patients sous trithérapie associant la saxagliptine, la metformine et ladapagliflozine sous forme de comprimés séparés.

La posologie de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise.

Populations particulières Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFG 60-89 mL/min).

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois. La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients avec un DFG < 60 mL/min.

Si aucun dosage adéquat de Komboglyze n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.

Tableau 1 Posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale

DFG mL/min Metformine Saxagliptine
60-89 La dose journalière maximale est de 3 000 mg. Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale. La dose journalière totale maximale est de 5 mg.
45-59 La dose journalière maximale est de 2 000 mg. La dose journalière totale maximale est de 5 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.
30-44 La dose journalière maximale est de 1 000 mg. La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale. La dose journalière totale maximale est de 2,5 mg.
< 30 La metformine est contre-indiquée. La dose journalière totale maximale est de 2,5 mg.

Insuffisants hépatiques

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Sujets âgés (≥ 65 ans)

La metformine et la saxagliptine étant éliminées par voie rénale, ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Komboglyze doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

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