Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté)2.0 mg
Noréthistérone acétate 1.0 mg
Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté.
Chaque comprimé blanc contient 36,3 mg de lactose monohydraté.
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Hydroxypropylcellulose
Talc
Magnésium stéarate
Pelliculage blanc :
Hypromellose
Triacétine
Talc

Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontent à plus d'un an.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fractures ostéoporotiques et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

  • Ménopause
  • Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique

Contre-indications

-          Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein

-          Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédent de tumeur maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer de l'endomètre)

-          Hémorragie génitale non diagnostiquée

-          Hyperplasie endométriale non traitée

-          Antécédent de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

-          Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi))

-          Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde)

-          Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques

-          Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

-          Porphyrie.

  • Hypersensibilité estradiol
  • Hypersensibilité noréthistérone
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Antécédent de tumeur estrogénodépendante
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée
  • Hyperplasie endométriale non traitée
  • Antécédent thrombo-embolique
  • Accident thrombo-embolique
  • Thrombophilie
  • Affection hépatique aiguë
  • Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques
  • Porphyrie
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase

Effets indésirables

Expérience clinique

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec KLIOGEST étaient des saignements vaginaux et des douleurs/tensions mammaires, rapportés chez environ 10 à 30 % des patientes. Les saignements vaginaux survenaient habituellement dans les premiers mois de traitement. Les douleurs mammaires disparaissaient en général après quelques mois de traitement. Tous les effets indésirables observés lors des essais cliniques randomisés, dont la fréquence était plus élevée chez les patientes traitées par KLIOGEST ou par un THS similaire, par rapport au placebo, et considérés comme probablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.

Classes de systèmes d'organes Très fréquents ≥ 1/10 Fréquents ≥ 1/100 ; < 1/10 Peu fréquents ≥ 1/1 000 ; < 1/100 Rares ≥ 1/10 000 ; < 1/1 000
Infections et infestations Candidose génitale ou vaginite, voir aussi « Affections des organes de reproduction et du sein »
Affections du système immunitaire Hypersensibilité, voir aussi « Affections de la peau et du tissu sous-cutané »
Troubles du métabolisme et de la nutrition Rétention hydrique, voir aussi « Troubles généraux et anomalies au site d'administration »
Affections psychiatriques Dépression ou aggravation d'une dépression Nervosité
Affections du système nerveux Céphalée, migraine ou aggravation d'une migraine
Affections vasculaires Thrombophlébite superficielle Embolie pulmonaire Thrombophlébite profonde
Affections gastro-intestinales Nausées Douleur abdominale, gonflement ou gêne abdominale Flatulence ou ballonnement
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie, hirsutisme ou acné Prurit ou urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleur dorsale Crampes aux membres inférieurs
Affections des organes de reproduction et du sein Douleur ou tension mammaire Hémorragie vaginale Œdème mammaire ou hypertrophie mammaire Apparition, réapparition ou aggravation de fibromes utérins
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème périphérique Inefficacité du médicament
Investigations Prise de poids

Expérience après commercialisation

En plus des évènements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-dessous ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement liés à KLIOGEST. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Le recueil des effets indésirables après commercialisation est susceptible d'être sous-évalué particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées dans ce contexte :

·tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer de l'endomètre,

·affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple :  réaction/choc anaphylactique),

·affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation ou diminution de la libido,

·affections du système nerveux : vertiges, accident vasculaire cérébral,

·affections oculaires : troubles visuels,

·affections vasculaires : aggravation de l'hypertension artérielle,

·affections cardiaques : infarctus du myocarde,

·affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissement,

·affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive d'une lithiase biliaire,

·affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, rash, oedème angioneurotique,

·affection des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal,

·investigations : perte de poids, augmentation de la pression artérielle.

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

·affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

·probable démence après 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

·sécheresse oculaire

·changements de la composition du film lacrymal.

Risque de cancer du sein

Un risque multiplié jusqu'à 2 de diagnostiquer un cancer du sein a été rapporté chez les femmes prenant une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée d'utilisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (l'étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (l'étude MWS) sont présentés ci-après :

Étude « Million Women Study » - Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (ans) Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* Risque relatif** Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
THS à base d'estrogènes seuls
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

*Par rapport à l'incidence de base dans les pays développés.

**Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas fixe mais il peut augmenter en fonction de la durée d'utilisation.

Remarque : L'incidence de base de cancer du sein diffère entre les différents pays européens. Le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein change donc proportionnellement.

Études américaines WHI - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (ans) Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans Risque relatif et IC 95 % Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes conjugués équins seuls
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
Association d'estrogènes conjugués équins et de médroxyprogestérone**
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)

*Étude WHI chez les femmes sans utérus n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

**Lorsque l'analyse était restreinte aux femmes n'ayant pas pris de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque pendant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était supérieur aux non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut éviter cette augmentation du risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous :

Études WHI - Risque supplémentaire de TEV sur une période d'utilisation de 5 ans

Tranche d'âge (ans) Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans Risque relatif et IC 95 % Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Association estroprogestative par voie orale
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)

*Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'une association estroprogestative après 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement, mais le risque de base de survenue d'un accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge. Le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Études WHI combinées - Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur une période d'utilisation de 5 ans

Tranche d'âge (ans) Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur une période de 5 ans Risque relatif et IC 95 % Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

*Sans distinction entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

  • Saignement vaginal
  • Candidose génitale
  • Vaginite
  • Hypersensibilité
  • Rétention hydrique
  • Dépression
  • Aggravation d'une dépression
  • Nervosité
  • Céphalée
  • Migraine
  • Aggravation de la migraine
  • Thrombophlébite superficielle
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombophlébite profonde
  • Nausée
  • Douleur abdominale
  • Gonflement abdominal
  • Gêne abdominale
  • Flatulence
  • Ballonnement
  • Alopécie
  • Hirsutisme
  • Acné
  • Prurit cutané
  • Urticaire
  • Douleur dorsale
  • Crampe dans les membres inférieurs
  • Douleur mammaire
  • Tension mammaire
  • Hémorragie vaginale
  • Oedème mammaire
  • Hypertrophie mammaire
  • Fibrome utérin
  • Réapparition de fibrome utérin
  • Aggravation de fibrome utérin
  • Oedème périphérique
  • Inefficacité du produit
  • Prise de poids
  • Cancer de l'endomètre
  • Réaction d'hypersensibilité généralisée
  • Réaction anaphylactique
  • Choc anaphylactique
  • Insomnie
  • Anxiété
  • Augmentation de la libido
  • Diminution de la libido
  • Vertige
  • Accident vasculaire cérébral
  • Trouble visuel
  • Infarctus du myocarde
  • Aggravation de l'hypertension
  • Dyspepsie
  • Vomissement
  • Maladie de la vésicule biliaire
  • Lithiase biliaire
  • Aggravation de lithiase biliaire
  • Séborrhée
  • Rash cutané
  • Oedème angioneurotique
  • Hyperplasie endométriale
  • Prurit vulvovaginal
  • Perte de poids
  • Augmentation de la pression artérielle
  • Chloasma
  • Erythème polymorphe
  • Erythème noueux
  • Purpura vasculaire
  • Démence
  • Cancer du sein
  • Cancer de l'ovaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Maladie coronarienne
  • Accident ischémique cérébral

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

KLIOGEST n'est pas indiqué au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse pendant le traitement par KLIOGEST impose l'arrêt immédiat du traitement.

Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le foetus. À des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de foetus femelles ont été observés.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations estroprogestatives.

Allaitement

KLIOGEST n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Posologie et mode d'administration

KLIOGEST est un THS combiné continu conçu pour être utilisé chez les femmes qui ont un utérus intact.

Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour, sans interruption, de préférence au même moment de la journée.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne suivant pas de traitement hormonal substitutif (THS) ou chez les femmes ayant précédemment suivi une autre hormonothérapie substitutive combinée continue, le traitement par KLIOGEST peut être débuté n'importe quel jour. Chez les femmes précédemment traitées par un THS séquentiel, le traitement doit débuter juste après la fin des saignements de privation.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de métrorragies et de spottings.

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