Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Abacavir (sulfate)600.0 mg
Lamivudine 300.0 mg
Excipient à effet notoire : colorant jaune orangé FCF (E110) : 1,7 mg par comprimé.
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Magnésium stéarate
Cellulose microcristalline
Carboxyméthylamidon sodique
Pelliculage du comprimé :
Opadry orange YS-1-13065-A :
Hypromellose
Titane dioxyde
Macrogol 400
Polysorbate 80
Colorant jaune orangé FCF

Indications thérapeutiques


Kivexa est indiqué dans le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.


  • Infection par le VIH

Contre-indications


Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.


  • Porteur de l'allèle HLA-B*5701
  • Enfant de moins de 25 kg
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés avec Kivexa correspondent aux profils de tolérance connus pour l'abacavir et la lamivudine lorsque ceux-ci sont administrés séparément. Pour la plupart de ces effets indésirables, l'étude de causalité n'a pas pu formellement déterminer les responsabilités respectives des substances actives, des nombreux traitements concomitants, et de l'infection par le VIH.

La plupart des effets listés dans le tableau ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d'une réaction d'hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (< 1/10 à > 1/100), peu fréquent (< 1/100 à > 1/1000), rare (< 1/1000 à > 1/10 000) et très rare (< 1/10 000).

Classe Organe Abacavir Lamivudine
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie Très rare : érythroblastopénie
Affections du système immunitaire Fréquent : réaction d'hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : anorexie Très rare : acidose lactique Très rare : acidose lactique
Affections du système nerveux Fréquent : céphalées Fréquent : céphalées, insomnie Très rare : des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : toux, symptomatologie nasale
Affections gastro-intestinales Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée Rare : des pancréatites ont été rapportées mais la relation de causalité au traitement par l'abacavir est incertaine Fréquent : nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée Rare : élévation de l'amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rare : hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : éruption cutanée (sans symptôme systémique) Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell Fréquent : éruption cutanée, alopécie Rare : angio-œdème
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Fréquent : arthralgie, troubles musculaires Rare : rhabdomyolyse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue Fréquent : fatigue, malaise, fièvre

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité à l'abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.

D'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne)

Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales,

ulcérations buccales

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire

Effets divers Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie

Affections du système nerveux / Affections psychiatriques

Céphalées, paresthésie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphopénie

Affections hépatobiliaires Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance hépatique

Affections musculo- squelettiques et systémiques

Myalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase

Affections du rein et des voies urinaires

Elévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l'arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité (c'est-à- dire des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections auto- immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données de sécurité permettant d'étayer le schéma posologique en une prise journalière unique chez l'enfant proviennent de l'étude ARROW (COL105677) dans laquelle 669 patients pédiatriques (âgés de 12 mois à 17 ans) infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine en une ou deux prises journalières (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Au sein de cette population, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 25 kg ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine sous la forme d'un comprimé de Kivexa une fois par jour. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été mis en évidence chez les sujets pédiatriques recevant la posologie recommandée, que ce soit en une ou deux prises par jour, par rapport aux patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Erythroblastopénie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Anorexie
  • Acidose lactique
  • Céphalée
  • Insomnie
  • Neuropathie périphérique
  • Paresthésie périphérique
  • Toux
  • Symptomatologie nasale
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Pancréatite
  • Douleur abdominale
  • Crampe abdominale
  • Elévation de l'amylase sérique
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Elévation de l'ALAT
  • Elévation de l'ASAT
  • Hépatite
  • Eruption cutanée
  • Erythème polymorphe
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Alopécie
  • Angioedème
  • Arthralgie
  • Troubles musculaires
  • Rhabdomyolyse
  • Fièvre
  • Léthargie
  • Fatigue
  • Malaise
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption urticarienne
  • Ulcération buccale
  • Dyspnée
  • Maux de gorge
  • Syndrome de détresse respiratoire
  • Insuffisance respiratoire
  • Oedème
  • Lymphadénopathie
  • Hypotension artérielle
  • Conjonctivite
  • Anaphylaxie
  • Paresthésie
  • Lymphopénie
  • Perturbation du bilan hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Myalgie
  • Elévation de la créatine phosphokinase
  • Elévation de la créatinine
  • Insuffisance rénale
  • Décès
  • Augmentation du poids
  • Augmentation des lipides sanguins
  • Augmentation de la glycémie
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Affection auto-immune
  • Maladie de Basedow
  • Hépatite auto-immune
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Infection à Pneumocystis carinii
  • Ostéonécrose
  • Raideur articulaire
  • Difficulté pour se mouvoir
  • Réaction allergique

Fertilité, grossesse et allaitement


Grossesse


En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.


Les études réalisées chez l'animal avec l'abacavir ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin. Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Les substances actives de Kivexa peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le passage placentaire de l'abacavir et de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.


Chez les femmes enceintes traitées par l'abacavir, les données issues de plus de 800 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur le fœtus ou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine, les données issues de plus de 1000 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né. Compte-tenu de ces résultats, et malgré l'absence de donnée concernant l'utilisation de Kivexa pendant la grossesse, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.


Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Kivexa, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.


Dysfonctionnement mitochondrial


Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Allaitement


L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.

Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.


Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission du VIH.


Fertilité


Des études réalisées chez l'animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine n'avaient d'effet sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Posologie et mode d'administration


La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.


Posologie


Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg


La posologie recommandée de Kivexa est d'un comprimé une fois par jour.


Enfants pesant moins de 25 kg


Kivexa ne doit pas être administré aux enfants pesant moins de 25 kg, car Kivexa est une association fixe ne permettant pas de réduction de la posologie.


Kivexa est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit chez les patients nécessitant un ajustement posologique. Chaque substance active (abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l'une des substances actives est nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Populations particulières


Sujets âgés :

Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.


Insuffisance rénale :

L'administration de Kivexa n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Insuffisance hépatique :

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent l'utilisation de Kivexa n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Kivexa chez les enfants pesant moins de 25 kg n'ont pas été établies. Les informations actuellement disponibles sont présentées aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune posologie ne peut être préconisée.


Mode d'administration


Voie orale.


Kivexa peut être pris avec ou sans nourriture.


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