Composition

(exprimée par : Flacon)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Composition de la poudre du flacon :
L-asparaginase *10000.0 UI
* Produite dans des cellules d’Escherichia coli
EXCIPIENTS
Poudre :
Glycine
Sodium hydroxyde (pour l’ajustement du pH)
Solvant :
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines d'Escherichia coli

Indications thérapeutiques

·         Leucémies aiguës lymphoblastiques.

·         Méningites leucémiques.

·         Lymphomes non hodgkiniens.

  • Leucémie aiguë lymphoblastique
  • Méningite leucémique
  • Lymphome non hodgkinien

Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. De plus, une réaction d'hypersensibilité en cours de traitement contre-indique la poursuite de celui-ci.

· Insuffisance hépatique.

· Pancréatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

· En association avec un vaccin vivant atténué et au moins jusqu'à six mois après l'arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

  • Insuffisance hépatique
  • Pancréatite
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Grossesse

Effets indésirables

Les deux effets indésirables les plus fréquents sont :

· Réactions d'hypersensibilité immédiate, incluant urticaire, oedème laryngé, bronchospasme, hypotension, voire même choc anaphylactique. En cas de réaction d'hypersensibilité, le traitement devra être immédiatement et définitivement arrêté (voir rubrique Contre-indications).

· Les accidents thromboemboliques, conséquences des effets de l'asparaginase sur la synthèse des protéines de coagulation, sont la seconde classe la plus fréquente d'effets indésirables. Ils peuvent être fatals ou laisser des séquelles en fonction de leur localisation. La maladie elle-même et  la présence d'un cathéter veineux central contribuent à augmenter le risque thrombo-embolique.

Les effets indésirables sont généralement réversibles.

Les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que dans la littérature chez des patients traités par la L-asparaginase dans le cadre de leur protocole de chimiothérapie sont énumérés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes organe et par fréquence.

Les fréquences ci-dessous sont définies en utilisant la conversion suivante :

Très fréquent (≥1/10); Fréquent (≥1/100 - <1/10); Peu fréquent (≥1/1 000 - <1/100); Rare (≥1/10 000 - <1/1 000); Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et Infestations
Fréquence indéterminée Infections, Sepsis1,2
Troubles du système sanguins et lymphatiques
Très fréquent Coagulopathie ; Temps de prothrombine allongé ; Temps de céphaline activée allongé ; Facteurs de coagulation anormaux (VII, IX, X et VIII), diminution du taux d' antithrombine III, du plasminogène, de la protéine C, de la protéine S et du fibrinogène 3 ;
Fréquence indéterminée Leucopénie4, Neutropénie, Neutropénie fébrile4, Anémie4, Thrombopénie4, Myélosuppression
Troubles du système immunitaire
Très fréquent Réactions anaphylactiques
Fréquence indéterminée Choc anaphylactique
Troubles du Métabolisme et de la nutrition
Fréquent Hypertriglycéridémie, Hyper-amylasémie, Hyperlipasémie, Hyperglycémie, Diminution de l'insulinémie
Fréquence indéterminée Acidocétose diabétique, Hyperammoniémie 5 Hypercholestérolémie, Hypoalbuminémie
Troubles psychiatriques
Fréquence indéterminée Etat confusionnel
Troubles du système nerveux
Fréquence indéterminée Signes cliniques d'encéphalopathie métabolique6tels que des troubles de la conscience avec confusion, Stupeur, Convulsions7, Coma.
Rare : Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible*
Troubles cardiaques
Fréquence indéterminée Infarctus du myocarde
Troubles vasculaires
Très fréquent Hypotension 8
Fréquent Embolie, thrombose veineuse ; thrombose artérielle
Fréquence indéterminée Hémorragie2, Hypertension, Bouffées vasomotrices 8
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent Œdème laryngé 8, Bronchospasme 8 Dyspnée 8
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent Nausées, Vomissements
Fréquent Pancréatite aiguë, Diarrhée, Douleur abdominale
Très rare Pancréatite hémorragique, Pancréatite nécrosante
Fréquence indéterminée Pancréatite fatale
Troubles hépatobiliaires
Fréquent Augmentation du taux de bilirubine sanguine, des enzymes hépatiques, des phosphatases alcalines sanguines
Rare Insuffisance hépatique
Fréquence indéterminée Hépatomégalie, Hépatite cholestatique, Stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Très fréquent Urticaire prurit, Erythème, Œdème facial, Gonflement des lèvres 8
Troubles rénaux et des voies urinaires
Fréquence indéterminée Insuffisance rénale
Troubles du système de reproduction et troubles hormonaux
Fréquence indéterminée Aménorrhée, Azoospermie
Troubles généraux et conditions du site d'administration
Fréquent Fièvre, Frissons, Œdème périphérique, Douleur
Fréquence indéterminée Fatigue, Malaise, Réaction au site d'injection (incluant douleur, érythème, hématome ou oedème au site d'injection)

*Voir Description d'effets indésirables sélectionnés.

1 - Y compris, par exemple, les infections bactériennes, virales, fongiques et opportunistes.

2-Y compris les issues fatales.

3 - Résultant de l'inhibition de la synthèse protéique.

4 - Résultant d'une dépression de la moelle osseuse.

5 - Résultant de la production excessive d'ammonium sous l'action de la L-asparaginase sur l'asparagine et la glutamine endogènes.

6- L'encéphalopathie peut être la conséquence d'une hyperammoniémie.

7- Les convulsions peuvent être associées à des cas de thrombose ou d'encéphalopathie métabolique.

8- Ces symptômes sont fréquemment associés à des réactions d'hypersensibilité.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Dans de rares cas, une leucoencéphalopathie postérieure réversible est observée au cours de traitements à base d'asparaginases. (Pour des informations relatives aux précautions d'emploi, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

L'incidence des toxicités hépatiques et pancréatiques et des événements thromboemboliques veineux peut être augmentée chez l'adolescent et le jeune adulte, comparativement à l'enfant.

Autres populations particulières

Aucune population particulière de patients dans laquelle le profil de tolérance du médicament serait différent de celui défini ci-dessus n'a été identifiée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Infection
  • Infection bactérienne
  • Infection virale
  • Infection fongique
  • Infection opportuniste
  • Sepsis
  • Coagulopathie
  • Allongement du temps de prothrombine
  • Allongement du temps de céphaline activé
  • Facteur de coagulation anormal
  • Diminution de l'antithrombine III
  • Diminution du plasminogène
  • Diminution du taux de protéine C
  • Diminution du taux de protéine S
  • Diminution du fibrinogène
  • Leucopénie
  • Neutropénie
  • Neutropénie fébrile
  • Anémie
  • Thrombopénie
  • Myélosuppression
  • Réaction anaphylactique
  • Choc anaphylactique
  • Hypertriglycéridémie
  • Hyperamylasémie
  • Hyperlipasémie
  • Hyperglycémie
  • Diminution du taux d'insuline sérique
  • Acidocétose diabétique
  • Hyperammoniémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hypo-albuminémie
  • Etat confusionnel
  • Encéphalopathie métabolique
  • Trouble de la conscience
  • Aggravation de la confusion
  • Stupeur
  • Convulsions
  • Coma
  • Syndrome de Leuco-encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Infarctus du myocarde
  • Hypotension
  • Embolie
  • Thrombose veineuse
  • Thrombose artérielle
  • Hémorragie
  • Hypertension
  • Bouffée vasomotrice
  • Oedème laryngé
  • Bronchospasme
  • Dyspnée
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Nausée
  • Vomissement
  • Pancréatite aiguë
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Pancréatite hémorragique
  • Pancréatite nécrosante
  • Elévation du taux de bilirubine sanguine
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Augmentation du taux de phosphatases alcalines
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatomégalie
  • Hépatite cholestatique
  • Stéatose hépatique
  • Hépatite
  • Urticaire
  • Prurit cutané
  • Erythème cutané
  • Oedème facial
  • Gonflement des lèvres
  • Insuffisance rénale
  • Aménorrhée
  • Azoospermie
  • Fièvre
  • Frissons
  • Oedème périphérique
  • Douleur
  • Fatigue
  • Malaise
  • Réaction au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Erythème au site de l'injection
  • Hématome au site d'injection
  • Oedème au site d'injection
  • Accident thromboembolique
  • Pseudokyste pancréatique
  • Pancréatite
  • Pancréatite chronique
  • Insuffisance pancréatique exocrine
  • Malabsorption
  • Intolérance au glucose
  • Diabète
  • Hyperglycémie sévère
  • Modification du temps de coagulation
  • Lésion hépatique
  • Dysfonction hépatique
  • Augmentation des taux de transaminases
  • Encéphalopathie
  • Dépression du SNC
  • Céphalée
  • Altération de l'état mental
  • Trouble visuel
  • Cécité corticale
  • Hémianopsie
  • Atteinte du système nerveux central
  • Hyperuricémie
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Néphropathie uratique

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase et il n'existe pas de données sur l'utilisation de KIDROLASE chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques KIDROLASE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie un traitement par la L-asparaginase.

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine :

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par KIDROLASE et pendant au moins 3 mois après son arrêt.

Par mesure de précaution, il est recommandé d'attendre au moins trois mois après l'arrêt du traitement.

Cependant, le traitement par d'autres agents chimiothérapeutiques doit également être pris en compte.

La durée d'un effet potentiel du traitement par L-asparaginase sur la grossesse ou sur la conception d'un enfant par un homme n'étant pas connue, il est recommandé d'attendre au moins trois mois après l'arrêt du traitement pour concevoir un enfant.

Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la L-asparaginase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception.

Allaitement

L'excretion de KIDROLASE dans le lait maternel est incertaine. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par KIDROLASE.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Voie IV (par perfusion après dilution dans une solution isotonique glucosée ou une solution isotonique de chlorure de sodium) ou voie IM :

500  à 1 000 U.I. par kg et par jour chez l'enfant ou 7 500 à 10 000 U.I./m²/jour chez l'adulte :

· traitement initial : tous les jours pendant 6 à 21 jours ;

· traitement d'entretien : 1 ou 2 fois par semaine ;

· traitement de réinduction : tous les jours pendant 5 à 15 jours.

La dose recommandée pour une administration intrathécale est de : 50 à 100 U.I. par kg et par injection.

Le traitement peut être ajusté en fonction des protocoles thérapeutiques locaux concernant la posologie, la durée et la fréquence.

Mode d'administration

Perfusion par voie intraveineuse (IV) après dilution dans une de solution isotonique glucosée ou une solution isotonique de chlorure de sodium ouInjection par voie intramusculaire (IM) ou intrathécale.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

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