Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Sitagliptine (sous forme de phosphate monohydraté)50.0 mg
Metformine chlorhydrate1000.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Povidone K29/32
Sodium laurylsulfate
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Polyvinylique alcool
Macrogol 3350
Talc
Titane dioxyde
Fer oxyde rouge
Fer oxyde noir

Indications thérapeutiques

Chez les patients adultes diabétiques de type 2, Janumet est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :

 

•     chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association sitagliptine/metformine.

 

•     en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

 

•     en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARγ) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de l'agoniste des récepteurs PPARγ ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

 

•     en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

  • Diabète de type 2

Contre-indications

Janumet est contre-indiqué chez les patients avec :

-     hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) ;

-     tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique) ;

-     précoma diabétique ;

-     insuffisance rénale sévère (DFG <30 mL/min) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

-     affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :

-             déshydratation,

-             infection grave,

-             choc,

-             administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

-     maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :

-             insuffisance cardiaque ou respiratoire,

-             infarctus du myocarde récent,

-             choc ;

-     insuffisance hépatique ;

-     intoxication éthylique aiguë, alcoolisme ;

-     allaitement.

  • Hypersensibilité metformine
  • Hypersensibilité sitagliptine
  • Acidose lactique
  • Diabète acidocétosique
  • Précoma diabétique
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Déshydratation
  • Infection grave
  • Choc
  • Maladie pouvant entraîner une hypoxie tissulaire
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance respiratoire
  • Infarctus du myocarde récent
  • Insuffisance hépatique
  • Intoxication éthylique aiguë
  • Alcoolisme
  • Diabète de type 1
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Femme envisageant une grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Aucun essai thérapeutique n'a été mené avec Janumet comprimés, mais la bioéquivalence de Janumet avec la sitagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Des effets indésirables graves incluant pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Des hypoglycémies ont été rapportées en cas d'association à un sulfamide hypoglycémiant (13,8 %) et à l'insuline (10,9 %).

Sitagliptine et metformine

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables sont répertoriés ci-après selon les termes MedDRA, par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue (Tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000,

<1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques avec la sitagliptine et la metformine seules versus placebo et depuis la commercialisation

Effets indésirables Fréquence des effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
thrombopénie Rare

Affections du système immunitaire
réactions d'hypersensibilité incluant des réponses anaphylactiques*,† Fréquence indéterminée

Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie† Fréquent

Affection du système nerveux
somnolence Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
maladie pulmonaire interstitielle* Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales
diarrhée Peu fréquent
nausées Fréquent
flatulence Fréquent
constipation Peu fréquent
douleur abdominale haute Peu fréquent
vomissements Fréquent
pancréatite aiguë*, †, ‡ Fréquence indéterminée
pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non- fatale*,† Fréquence indéterminée

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
prurit* Peu fréquent
angio-œdème*, Fréquence indéterminée
éruption cutanée*, Fréquence indéterminée
urticaire*, Fréquence indéterminée
vascularite cutanée*, Fréquence indéterminée
lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson*, Fréquence indéterminée
pemphigoïde bulleuse* Fréquence indéterminée

Affections musculo-squelettiques et systémiques
arthralgie* Fréquence indéterminée
myalgie* Fréquence indéterminée
douleur des extrémités* Fréquence indéterminée
douleur dorsale* Fréquence indéterminée
arthropathie* Fréquence indéterminée

Affections du rein et des voies urinaires
altération de la fonction rénale* Fréquence indéterminée
insuffisance rénale aiguë* Fréquence indéterminée

* Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.

† Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

‡ Voir Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS ci-après.

Description des effets indésirables sélectionnés

Lors des études sur l'utilisation de l'association de la sitagliptine et de la metformine en co- administration avec d'autres médicaments antidiabétiques, certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment, par rapport aux études sur l'utilisation de la sitagliptine et la metformine seules.

Ces effets incluent l'hypoglycémie, (très fréquent, en cas de co-administration avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline), la constipation (fréquent, en cas de co-administration avec un sulfamide hypoglycémiant), l'œdème périphérique (fréquent, en cas de co-administration avec le pioglitazone), ainsi que les céphalées et la bouche sèche (rare, en cas de co-administration avec l'insuline).

Sitagliptine

Dans des études en monothérapie, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, versus placebo, les effets indésirables ont été les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les étourdissements.

Parmi ces patients, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients. Ils comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites. De plus, des cas d'arthrose et de douleur des extrémités ont été rapportés comme peu fréquents (avec une incidence supérieure de plus de 0,5 % chez les patients traités par sitagliptine par rapport au groupe contrôle).

Metformine

Les symptômes gastro-intestinaux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques et après la commercialisation de la metformine. Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent lors de l'initiation du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. D'autres effets indésirables associés à la metformine comprennent un goût métallique (fréquent); acidose lactique, les troubles de la fonction hépatique, hépatite, urticaire, érythème et prurit (très rare). Le traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 pouvant très rarement entrainer une carence cliniquement significative en vitamine B12 (anémie mégaloblastique, par exemple). Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l'Union européenne.

Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS

L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus dans la population en intention de traiter 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥ 30 et <50 mL/min/1,73 m2), et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. L'incidence globale des évènements indésirables graves a été similaire entre les patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo.

Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide hypoglycémiant à l'inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 2,7 % chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo ; parmi les patients qui n'étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémiants à l'inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 1,0 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par adjudication a été de 0,3 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2 % chez les patients recevant le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Thrombopénie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Anaphylaxie
  • Hypoglycémie
  • Somnolence
  • Maladie pulmonaire interstitielle
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Flatulence
  • Constipation
  • Douleur abdominale haute
  • Vomissement
  • Pancréatite aiguë
  • Pancréatite hémorragique
  • Pancréatite nécrosante
  • Prurit cutané
  • Angio-oedème
  • Eruption cutanée
  • Urticaire
  • Vascularite cutanée
  • Dermite exfoliative
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Pemphigoïde bulleuse
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur des extrémités
  • Douleur dorsale
  • Arthropathie
  • Altération de la fonction rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Baisse de la glycémie
  • Oedème périphérique
  • Céphalée
  • Bouche sèche
  • Etourdissement
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Rhinopharyngite
  • Arthrose
  • Symptômes gastro-intestinaux
  • Douleur abdominale
  • Perte d'appétit
  • Goût métallique
  • Acidose lactique
  • Trouble de la fonction hépatique
  • Hépatite
  • Erythème cutané
  • Diminution de l'absorption de la vitamine B12
  • Carence en vitamine B12
  • Anémie macrocytaire par carence en acide folique

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de sitagliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études réalisées chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la mise bas ou le développement post-natal (voir également rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Janumet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou découvre qu'elle est enceinte, il convient d'arrêter le traitement et de traiter la patiente par insuline le plus tôt possible.

 

Allaitement

Aucune étude n'a été menée chez des animaux allaitants avec l'association des substances actives de ce médicament. Les études réalisées avec chacune des substances actives ont montré que la sitagliptine et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Janumet ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

 

Fertilité

Les données chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et femelle. Il n'existe pas de données chez l'Homme.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie du traitement antihyperglycémiant par Janumet doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)

Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale habituelle doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient.

Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)

Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le traitement par Janumet doit être instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le patient.

Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux dosesmaximales tolérées

La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque Janumet est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteurs PPAR?aux doses maximales tolérées

La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.

Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximaletolérée

La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque Janumet est utilisé en association à l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour permettre les différentes posologies de metformine, Janumet est disponible aux dosages de 50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.

Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire qui leur a été recommandé, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 60 mL/min). Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients avec un DFG < 60 mL/min.

Si aucun dosage adéquat de Janumet n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.

DFG mL/min Metformine Sitagliptine
60-89 La dose journalière maximale est de 3 000 mg Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale. La dose quotidienne maximale est de 100 mg.
45-59 La dose journalière maximale est de 2 000 mg La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale. La dose quotidienne maximale est de 100 mg.
30-44 La dose journalière maximale est de 1 000 mg La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.
< 30 La metformine est contre-indiquée. La dose quotidienne maximale est de 25 mg.

Insuffisance hépatique

Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, Janumet doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Janumet chez les enfants et adolescents de la naissance à moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Janumet doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

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