Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Ruxolitinib (sous forme de phosphate)5.0 mg
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 71,45 mg de lactose monohydraté.
EXCIPIENTS
Cellulose microcristalline
Magnésium stéarate
Silice colloïdale anhydre
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Povidone K30
Hydroxypropylcellulose 300 à 600 cps
Lactose monohydraté

Indications thérapeutiques

Myélofibrose (MF)

Jakavi est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l'adulte atteint de myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique), de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle.

 

Maladie de Vaquez (polycythémie vraie, PV)

Jakavi est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont résistants ou intolérants à l'hydroxyurée.

  • Myélofibrose primitive
  • Myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez
  • Myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle
  • Maladie de Vaquez

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Grossesse et allaitement.

  • Infection grave
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose

Effets indésirables

Synthèse du profil de tolérance

L'évaluation de la tolérance a été effectuée sur un total de 982 patients (présentant une MF ou une PV) ayant reçu Jakavi dans le cadre d'études de phase 2 et 3.

Myélofibrose

Durant la période de randomisation des deux études pivots, COMFORT-I et COMFORT-II, la durée médiane d'exposition à Jakavi était de 10,8 mois (comprise entre 0,3 et 23,5 mois). La majorité des patients (68,4 %) a été traitée pendant au moins 9 mois. Sur 301 patients, 111 (36,9 %) présentaient un taux initial de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 et 190 (63,1 %) présentaient un taux initial de plaquettes > 200 000/mm3.

Dans ces études cliniques, un arrêt du traitement dû à des événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été observé chez 11,3 % des patients.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie.

Les effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE [Critères communs de terminologie pour les événements indésirables]) ont inclus : anémie (82,4 %), thrombopénie (69,8 %) et neutropénie (16,6 %).

L'anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants.

Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : ecchymoses (21,3 %), étourdissements (15,3 %) et céphalées (14,0 %).

Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes ont été une élévation de l'alanine aminotransférase (27,2 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (19,9 %) et une hypercholestérolémie (16,9 %). Aucun cas d'hypercholestérolémie de grade CTCAE 3 ou 4, d'élévation de l'aspartate aminotransférase ou d'élévation de l'alanine aminotransférase de grade CTCAE 4 n'a été observé dans les études cliniques de phase 3 dans la MF.

Tolérance à long terme :

Les données de tolérance à long terme sont issues de deux études pivot de phase 3 menées chez 457 patients atteints de MF traités par ruxolitinib, incluant les patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n=301 ; durée d'exposition : 0,3-68,1 mois, médiane d'exposition 33,4 mois) et les patients du groupe contrôle ayant reçu du ruxolitinib après crossover (n=156 ; durée d'exposition 0,5- 59,8 mois, médiane d'exposition : 25,0 mois). La fréquence cumulée des événements indésirables recueillis dans ces études a augmenté proportionnellement avec l'augmentation de la durée de suivi.

Selon ces données mises à jour, l'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables a été observé chez 27,4 % des patients traités par ruxolitinib.

Maladie de Vaquez

La tolérance de Jakavi a été évaluée chez 184 patients présentant une PV dans le cadre de deux études menées en ouvert, randomisées et contrôlées, étude de phase 3 RESPONSE et étude de phase 3b RESPONSE 2. Les effets indésirables énumérés ci-dessous reflètent la période de randomisation de l'étude (jusqu'à la semaine 32 pour RESPONSE et jusqu'à la semaine 28 pour RESPONSE 2) avec une exposition équivalente au ruxolitinib et au meilleur traitement disponible (BAT - Best available therapy). La durée médiane d'exposition à Jakavi pendant les périodes de randomisation des études était de 7,85 mois (intervalle de 0,03 à 7,85 mois).

Un arrêt du traitement dû à des événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été observé chez 2,2 % des patients.

Les effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE) ont inclus l'anémie (40,8 %) et la thrombocytopénie (16,8 %). Une anémie ou une thrombocytopénie de grade CTCAE 3 et 4 ont été rapportées chez respectivement 1,1 % et 3,3 % des patients.

Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : étourdissements (9,2 %), constipation (8,7 %) et hypertension (6,5 %).

Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (de tout grade CTCAE) identifiées comme effets indésirables étaient une élévation de l'aspartate aminotransférase (26,1%), une élévation de l'alanine aminotransférase (22,3 %) et une hypercholestérolémie (20,7%). Toutes étaient de grade CTCAE 1 et 2, à l'exception d'une élévation de l'alanine aminotransférase de grade CTCAE 3.

La tolérance à long terme a été évaluée à partir des données des deux études de phase 3 comprenant les données des patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n=184; exposition de 0,03 à 43,5 mois, durée médiane d'exposition de 18,9 mois) et les patients qui ont reçu du ruxolitinib après crossover du groupe contrôle (n=149; exposition : 0,2 à 33,5 mois, durée médiane d'exposition de 12,0 mois). La fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté avec la durée d'exposition, mais aucun fait nouveau de sécurité n'est apparu. Après ajustement en fonction de la durée d'exposition, les taux d'événements indésirables étaient généralement comparables à ceux observés durant les périodes comparatives des études randomisées.

Tableau listant les événements indésirables rapportés dans les études cliniques

Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables a été évaluée selon les CTCAE, définissant les grades comme : grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital.

Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est également présentée selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 Catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans les études de phase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Effet indésirable Catégorie de fréquence chez les patients présentant une MF Catégorie de fréquence chez les patients présentant une PV
Infections et infestations

Infections urinairesa,d Très fréquent Fréquent
Pneumonie Fréquent -
Zonaa,d Fréquent Fréquent
Sepsis Fréquent -
Tuberculosee Peu fréquent -
Affections hématologiques et du système lymphatiqueb,d

Anémieb - -
Grade CTCAEc 4 (<6,5 g/dl) Très fréquent Peu fréquent
Grade CTCAEc 3 (<8,0 - 6,5 g/dl) Très fréquent Peu fréquent
Tout grade CTCAEc Très fréquent Très fréquent
Thrombocytopénieb

Grade CTCAEc 4 (<25 000/mm3) Fréquent Peu fréquent
Grade CTCAEc 3 (50 000 - 25 000/mm3) Fréquent Fréquent
Tout grade CTCAEc Très fréquent Très fréquent
Neutropénieb

Grade CTCAEc 4 (<500/mm3) Fréquent -
Grade CTCAEc 3 (<1 000 - 500/mm3) Fréquent -
Tout grade CTCAEc Très fréquent -
Saignements (tout saignement incluant hémorragie intracrânienne et digestive, ecchymoses et autres saignements) Très fréquent Très fréquent
Hémorragie intracrânienne Fréquent -
Hémorragie digestive Fréquent -
Ecchymoses Très fréquent Très fréquent
Autres saignements (incluant épistaxis, hémorragie post-opératoire et hématurie) Fréquent Très fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poidsa Très fréquent Fréquent
Hypercholestérolémieb Grade CTCAEc 1 et 2 Très fréquent Très fréquent
Hypertriglycéridémieb Grade CTCAEc 1 - Très fréquent
Affections du système nerveux

Etourdissementa Très fréquent Très fréquent
Céphaléea Très fréquent -
Affections gastro- intestinales

Flatulencea Fréquent -
Constipationa - Fréquent
Affections hépatobiliaires

Élévation de l'alanine aminotransféraseb

Grade CTCAEc 3 (>5x - 20 x LSN) Fréquent Peu fréquent
Tout grade CTCAEc Très fréquent Très fréquent
Élévation de l'aspartate aminotransféraseb

Tout grade CTCAEc Très fréquent Très fréquent
Affections vasculaires

Hypertensiona - Très fréquent
a La fréquence est basée sur les données concernant les événements indésirables. b La fréquence est basée sur les valeurs des paramètres biologiques. c Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 3.0 ; grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital d Ces effets indésirables sont abordés dans le texte. e La fréquence est basée sur tous les patients exposés au ruxolitinib dans les essais cliniques (N=4755)
  • Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.

  • Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement.

  • Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.

  • Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement.

Après l'arrêt du traitement, les symptômes de la MF tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître chez les patients atteints de MF. Dans les études cliniques dans la MF, le score total des symptômes de la MF est revenu progressivement à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Anémie

Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian jusqu'à apparition d'une anémie de grade CTCAE ≥ 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d'une anémie.

Chez les patients recevant ruxolitinib, les diminutions moyennes de l'hémoglobine ont atteint un nadir d'environ 10 g/litre en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d'équilibre inférieur d'environ 5 g/litre à la valeur initiale. Ce schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des patients pendant le traitement.

Dans l'étude randomisée contrôlée versus placebo COMFORT-I, 60,6 % des patients atteints de MF traités par Jakavi et 37,7 % des patients atteints de MF sous placebo ont reçu des transfusions de globules rouges pendant le traitement. Dans l'étude COMFORT-II, le taux de transfusions de culot globulaire a été de 53,4 % dans le groupe Jakavi et de 41,1 % dans le groupe « meilleur traitement disponible ».

Durant la période de randomisation des études pivots, l'anémie a été moins fréquente chez les patients atteints de PV que chez les patients atteints de MF (40,8 % versus 82,4 %). Des événements de grade CTCAE 3 et 4 ont été rapportés chez 2,7 % des patients de la population présentant une PV, tandis que chez les patients présentant une MF, la fréquence était de 42,56 %.

Thrombopénie

Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian d'apparition d'une thrombopénie a été d'environ 8 semaines chez les patients ayant développé une thrombopénie de grade 3 ou 4. En général, la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou l'interruption du traitement. Le délai médian de récupération d'un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm3 a été de 14 jours. Au cours de la période de randomisation, des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7 % des patients recevant ruxolitinib et 4,0 % des patients recevant les traitements comparateurs. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'une thrombopénie ont été de 0,7 % chez les patients recevant ruxolitinib et 0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients qui avaient un taux de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 avant l'instauration du traitement par ruxolitinib que chez ceux dont le taux de plaquettes était supérieur à 200 000/mm3 (64,2 % versus 38,5 %).

Durant la période de randomisation des études pivots, le taux de patients présentant une thrombocytopénie était plus faible dans la population atteinte de PV (16,8 %) comparativement à la population atteinte de MF (69,8 %). La fréquence des thrombocytopénies sévères (c'est-à-dire de grade CTCAE 3 et 4) était plus faible chez les patients atteints de PV (2,7 %) que chez les patients atteints de MF (11,6 %).

Neutropénie

Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian d'apparition d'une neutropénie a été d'environ 12 semaines chez les patients ayant développé une neutropénie de grade 3 ou 4. Au cours de la période de randomisation, des interruptions du traitement ou des réductions de dose dues à une neutropénie ont été rapportées chez 1,0 % des patients et 0,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'une neutropénie.

Durant la période de randomisation de l'étude pivot chez les patients atteints de PV, une neutropénie a été rapportée chez trois patients (1,6 %), dont un a développé une neutropénie de grade CTCAE 4.

Saignements

Dans les études pivots de phase III dans la MF, des événements hémorragiques (incluant des évènements intracrâniens et digestifs, ecchymoses et autres saignements) ont été rapportés chez 32,6 % des patients exposés à ruxolitinib et 23,2 % des patients exposés aux traitements de référence (placebo ou meilleur traitement disponible). La fréquence des événements de grade 3-4 a été similaire chez les patients traités par ruxolitinib et chez les patients recevant les traitements de référence (4,7 % versus 3,1 %). La plupart des patients avec des événements hémorragiques survenus au cours du traitement ont rapporté des ecchymoses (65,3 %). Les ecchymoses ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par ruxolitinib versus les traitements de référence (21,3 % versus 11,6 %). Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées chez 1 % des patients exposés à ruxolitinib et 0,9 % des patients exposés aux traitements de référence. Des hémorragies digestives ont été rapportées chez 5,0 % des patients exposés à ruxolitinib versus 3,1 % des patients exposés aux traitements de référence. D'autres événements hémorragiques (incluant des évènements tels qu'epistaxis, hémorragie post opératoire et hématurie) ont été rapportés chez 13,3 % des patients traités par ruxolitinib et 10,3 % des patients traités par les traitements de référence.

Durant la période comparative des études de phase 3 chez les patients atteints de PV, des événements hémorragiques (incluant hémorragie intracrânienne et digestive, ecchymoses et autres saignements) ont été rapportés chez 16,8 % des patients traités par ruxolitinib, chez 15,3 % des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l'étude RESPONSE et chez 12,0% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l'étude RESPONSE 2. Les ecchymoses ont été rapportées chez 10,3% des patients traités par ruxolitinib, chez 8,1% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l'étude RESPONSE et chez 2,7% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l'étude RESPONSE 2. Aucune hémorragie intracrânienne ou digestive n'a été rapportée chez les patients recevant ruxolitinib. Un patient traité par ruxolitinib a présenté un événement hémorragique de grade 3 (hémorragie post-opératoire) ; aucun saignement de grade 4 n'a été rapporté. D'autres événements hémorragiques (incluant des événements tels qu'epistaxis, hémorragie post-opératoire, saignement gingival) ont été rapportés chez 8,7 % des patients traités par ruxolitinib, chez 6,3 % des patients traités par le meilleur traitement disponible dans l'étude RESPONSE et chez 6,7% des patients traités par le meilleur traitement disponible dans l'étude RESPONSE 2.

Infections

Dans les études pivots de phase III dans la MF, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0 % des patients, un zona chez 4,3 % et une tuberculose chez 1,0 %. Dans les essais cliniques de phase III, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Un suivi prolongé des patients traités par le ruxolitinib n'a montré aucune tendance vers une augmentation du taux de sepsis au cours du temps.

Durant la période de randomisation de l'étude pivot chez les patients atteints de PV, une (0,5 %) infection urinaire de grade CTCAE 3 a été rapportée et aucune de grade CTCAE 4. Le taux de zonas était similaire chez les patients atteints de PV (4,3 %) comparativement aux patients atteints de MF (4,0 %). Un cas de névralgie post-herpétique de grade CTCAE 3 a été observé parmi les patients atteints de PV.

Elévation de la pression artérielle systolique

Dans les études cliniques pivots de phase III chez les patients atteints de MF, une élévation de la pression artérielle systolique d'au moins 20 mmHg par rapport à la valeur initiale a été enregistrée chez 31,5 % des patients lors d'au moins une visite versus 19,5 % des patients recevant le produit témoin. Dans l'étude COMFORT-I (patients atteints de MF), l'élévation moyenne de la PA systolique par rapport à la valeur initiale a été de 0 à 2 mmHg sous ruxolitinib versus une baisse de 2 à 5 mmHg dans le groupe placebo. Dans l'étude COMFORT-II, les valeurs moyennes ont montré peu de différence entre les patients traités par le ruxolitinib et les patients atteints de MF recevant le produittémoin.

Durant la période de randomisation de l'étude pivot chez les patients atteints de PV, l'élévation moyenne de la pression artérielle systolique a été de 0,65 mmHg dans le bras ruxolitinib versus une baisse de 2 mmHg dans le bras BAT.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection urinaire
  • Pneumonie
  • Zona
  • Sepsis
  • Tuberculose
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Neutropénie
  • Saignement
  • Hémorragie intracrânienne
  • Hémorragie digestive
  • Ecchymose
  • Epistaxis
  • Hémorragie post-opératoire
  • Hématurie
  • Prise de poids
  • Hypercholestérolémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Etourdissement
  • Céphalée
  • Flatulence
  • Constipation
  • Elévation de l'alanine aminotransférase
  • Elévation de l'aspartate aminotransférase
  • Hypertension
  • Elévation de la pression artérielle systolique

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Jakavi chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Par mesure de précaution, l'utilisation de Jakavi pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par Jakavi, le rapport bénéfice/risque doit être évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente sur les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications) et l'allaitement doit donc être arrêté lors de l'instauration du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité n'a été observé.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration de médicaments anticancéreux.

Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par Jakavi.

L'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlé toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose de Jakavi, puis lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

Dose initiale

La dose initiale recommandée de ruxolitinib dans la MF est de 15 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 et de 20 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes supérieur à 200 000/mm3. La dose initiale recommandée de ruxolitinib dans la PV est de 10 mg deux fois par jour, administrés par voie orale.

Il n'existe que des données limitées pour recommander une dose initiale chez les patients dont le taux de plaquettes est compris entre 50 000/mm3 et ≤ 100 000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de 5 mg deux fois par jour et les modifications posologiques doivent être faites avec prudence.

Modifications de la dose

La dose peut être modifiée en fonction de la tolérance et de l'efficacité. Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. Dans la PV, le traitement doit également être interrompu lorsque le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl. Après récupération des numérations sanguines au-dessus de ces seuils, le traitement peut être repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et la dose augmentée progressivement en surveillant étroitement l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire.

Des diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes diminue en dessous de

100 000/mm3, afin d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie. Dans la PV, des diminutions de la dose doivent également être envisagées si le taux d'hémoglobine diminue en dessous de 12 g/dl et elles sont recommandées en cas de diminution en dessous de 10 g/dl.

Si l'efficacité est considérée comme insuffisante et que les numérations sanguines sont adéquates, la dose peut être augmentée par paliers de 5 mg deux fois par jour au maximum, jusqu'à la dose maximale de 25 mg deux fois par jour.

La dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières semaines de traitement et par la suite, les augmentations de doses doivent se faire à intervalles de temps d'au moins 2 semaines.

La dose maximale de ruxolitinib est de 25 mg deux fois par jour.

Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou defluconazole

En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Eviter l'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés à ruxolitinib au cours du traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes chez les patients atteints de MF doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. La dose initiale recommandée chez les patients atteints de PV présentant une insuffisance rénale sévère est de 5 mg deux fois par jour. Le patient doit être surveillé étroitement au regard de la tolérance et de l'efficacité pendant le traitement par ruxolitinib.

Les données permettant de déterminer les meilleures options posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse sont limitées. Les simulations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques reposant sur les données disponibles dans cette population semblent indiquer que la dose initiale chez les patients présentant une MF et atteints d'IRT sous hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle, à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3. Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle, est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est supérieur à 200 000/mm3. Les doses ultérieures (en une seule administration ou en deux doses de10 mg à 12 heures d'intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d'hémodialyse, après chaque séance de dialyse.

La dose initiale recommandée chez les patients présentant une PV et atteints d'IRT sous hémodialyse est une dose unique de 10 mg ou deux doses de 5 mg à 12 heures d'intervalle, à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Ces recommandations posologiques sont basées sur des simulations et toute modification de dose chez l'IRT doit être suivie d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n'est disponible chez les patients sous dialyse péritonéale ou sous hémofiltration veino-veineuse continue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Les doses ultérieures doivent être adaptées sur la base d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par ruxolitinib, le patient doit bénéficier d'une surveillance de l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, au moins toutes les 1 à 2 semaines au cours des 6 premières semaines de traitement par ruxolitinib, puis lorsque cela est cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et de l'hémogramme. La dose de ruxolitinib peut être adaptée afin de réduire le risque de cytopénie.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Arrêt du traitement

Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif. En revanche, le traitement doit être arrêté après 6 mois en l'absence de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du traitement.

Il est recommandé que, pour les patients ayant démontré un certain degré d'amélioration clinique, le traitement par ruxolitinib soit interrompu s'ils conservent une taille de rate supérieure à 40 % par rapport à la taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25 % du volume de la rate) et s'ils n'ont plus d'amélioration tangible des symptômes liés à la maladie.

Mode d'administration

Jakavi doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle.

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