Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Géfitinib 250.0 mg
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé contient 163,5 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Chaque comprimé contient 3,86 mg de sodium.
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Povidone (K29-32)
Sodium laurylsulfate
Magnésium stéarate
Pelliculage du comprimé :
Hypromellose
Macrogol 300
Titane dioxyde
Fer oxyde jaune
Fer oxyde rouge

Indications thérapeutiques


IRESSA est indiqué en monothérapie chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de

l'EGFR-TK (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation active de l'EGFR

Contre-indications


Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

  • Allaitement
  • Intolérance au galactose
  • Malabsorption du glucose
  • Malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Dans les données poolées des études cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2462 patients traités par IRESSA) les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 20 % des patients, sont une diarrhée et des réactions cutanées (incluant éruption cutanée, acné, sécheresse cutanée et prurit). Les effets indésirables se manifestent habituellement au cours du premier mois de traitement et sont généralement réversibles. Environ 8 % des patients ont développé un effet indésirable sévère (Common Toxicity Criteria (CTC), grade 3 ou 4). Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement suite à un effet indésirable.

Des affections pulmonaires interstitielles (API) sont survenues chez 1,3 % des patients, souvent sévères (CTC grade 3-4). Des cas avec évolution fatale ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le profil de tolérance présenté dans le tableau 1 est issu du programme de développement clinique du géfitinib et de l'expérience après commercialisation. Les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence dans le tableau 1 dans la mesure du possible sur la base de l'incidence d'effets indésirables comparables rapportés dans la base de données regroupant les essais cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2462 patients traités par IRESSA).

Les fréquences d'apparition des effets indésirables sont définies comme suit : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de ≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables

Effets indésirables par classes de systèmes d'organes et fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Anorexie, légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2)
Affections oculaires Fréquents Conjonctivite, blépharite et sécheresse oculaire*, généralement d'intensité légère (CTC grade 1)
Peu fréquents Érosion de la cornée, réversible et parfois associée à une pousse aberrante des cils
Kératite (0,12%)
Affections vasculaires Fréquents Hémorragie, tels qu'épistaxis et hématurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents Affections pulmonaires interstitielles (1,3 %), souvent sévères (CTC grade 3-4). Des cas d'évolution fatale ont été rapportés
Affections gastro-intestinales Très fréquents Diarrhée, généralement légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2)


Vomissements, généralement d'intensité légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2)
Nausées, généralement d'intensité légère (CTC grade 1)
Stomatite, essentiellement d'intensité légère (CTC grade 1)
Fréquents Déshydratation, secondaire à des diarrhées, nausées, vomissements ou anorexie
Bouche sèche*, essentiellement d'intensité légère (CTC grade 1)
Peu fréquents Pancréatite
Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires Très fréquents Augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT), essentiellement légères à modérées
Fréquents Augmentations de l'aspartate aminotransférase (ASAT), essentiellement légères à modérées
Augmentations de la bilirubine totale, essentiellement légères à modérées
Peu fréquents Hépatite**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Réactions cutanées, généralement une éruption pustuleuse légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2), parfois démangeaisons avec sécheresse cutanée, incluant des fissures, sur une base érythémateuse
Fréquents Affections unguéales
Alopécie
Réactions allergiques (1,1%), incluant des angioedèmes et de l'urticaire
Rares Eruptions bulleuses incluant nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe
Vascularite cutanée
Affections du rein et des voies urinaires Fréquents Augmentation asymptomatique de la créatininémie
Protéinurie
Cystite
Rares Cystite hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Asthénie, essentiellement légère (CTC grade 1)
Fréquents Fièvre

La fréquence des effets indésirables liée à des anomalies biologiques est basée sur la modification de 2 ou plus du grade CTC par rapport à la valeur initiale des patients d'après les normes du laboratoire.

* Cet effet indésirable peut être associé à d'autres situations cliniques à type de sécheresse (principalement des réactions cutanées) observées sous géfitinib.

** Cela inclut des cas isolés d'insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale.

Affections pulmonaires interstitielles (API)

Dans l'étude INTEREST, l'incidence rapportée des événements de type API était de 1,4 % (10 patients) dans le groupe géfitinib versus 1,1 % (8 patients) dans le groupe docétaxel. Un événement de type API a eu une issue fatale chez un patient ayant reçu du géfitinib.

Dans l'étude ISEL l'incidence des événements de type API dans la population globale de l'étude était approximativement de 1 % dans les deux bras de traitement. La majorité des événements de type API a été rapportée chez des patients d'origine asiatique et l'incidence des API chez ces patients recevant du géfitinib ou placebo, étaient d'environ 3 % et 4 % respectivement. Un événement de type affection pulmonaire interstitielle d'évolution fatale est survenue chez un patient sous placebo.

Dans une étude japonaise de surveillance post-commercialisation (3350 patients), le taux rapporté des événements de type affection pulmonaire interstitielle a été de 5,8 % chez des patients recevant du géfitinib. La proportion des événements de type API avec issue fatale étaient de 38,6 %.

Dans une étude clinique de phase III en ouvert (IPASS) chez 1217 patients, comparant IRESSA à une double chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel en première ligne de traitement chez des patients avec un cancer bronchique avancé non à petites cellules en Asie, l'incidence des événements de type API a été de 2,6 % dans le bras IRESSA versus 1,4 % dans le bras carboplatine/paclitaxel.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Diarrhée
  • Réaction cutanée
  • Eruption cutanée
  • Acné
  • Sécheresse cutanée
  • Prurit cutané
  • Affection pulmonaire interstitielle
  • Anorexie
  • Conjonctivite
  • Blépharite
  • Sécheresse oculaire
  • Erosion de la cornée
  • Pousse aberrante des cils
  • Kératite
  • Hémorragie
  • Epistaxis
  • Hématurie
  • Vomissement
  • Nausée
  • Stomatite
  • Déshydratation
  • Bouche sèche
  • Pancréatite
  • Perforation gastro-intestinale
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'ASAT
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Hépatite
  • Eruption pustuleuse
  • Fissure cutanée
  • Affection des ongles
  • Alopécie
  • Réaction allergique
  • Angioedème
  • Urticaire
  • Eruption bulleuse
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème polymorphe
  • Vascularite cutanée
  • Augmentation de la créatininémie
  • Protéinurie
  • Cystite
  • Cystite hémorragique
  • Asthénie
  • Fièvre

Fertilité, grossesse et allaitement


Femmes en âge de procréer


Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas être enceintes pendant le traitement. Grossesse

Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation du géfitinib chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. IRESSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si indispensable.


Allaitement


Le passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib et ses métabolites s'accumulent dans le lait maternel chez la rate allaitante (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le géfitinib est contre-indiqué en cas d'allaitement; de ce fait, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par le géfitinib (voir rubrique Contre-indications).


Posologie et mode d'administration


Le traitement par IRESSA doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.


Posologie


La posologie recommandée d'IRESSA est de un comprimé de 250 mg une fois par jour. Si une dose a été oubliée, elle doit être prise aussitôt que le patient s'en souvient. S'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée.


Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IRESSA n'ont pas été établies chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du géfitinib dans l'indication du CBNPC dans la population pédiatrique.


Insuffisance hépatique

Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) suite à une cirrhose ont une augmentation des concentrations plasmatiques du géfitinib. Une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée. Les concentrations plasmatiques ne sont pas augmentées chez les patients qui ont une élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), des phosphatases alcalines ou de la bilirubine liées à des métastases hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine > 20 ml/min. Des données limitées sont disponibles chez les patients avec une clairance de la créatinine  20 ml/min et une attention est requise chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Patients âgés

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de l'âge des patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


CYP2D6 métaboliseurs lents

Aucun ajustement spécifique de dose n'est recommandé chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseurs lents connus, mais une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Ajustement de la dose en fonction de la toxicité

Les patients présentant une diarrhée mal tolérée ou des réactions indésirables cutanées, peuvent être pris en charge efficacement par une courte interruption du traitement (jusqu'à 14 jours) suivie de sa reprise à la dose de 250 mg (voir rubrique Effets indésirables). Pour les patients ne supportant pas le traitement après une interruption de la thérapie, le géfitinib doit être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.


Mode d'administration


Le comprimé peut être pris par voie orale avec ou sans aliment, chaque jour, approximativement vers la même heure. Le comprimé peut être entièrement avalé avec un peu d'eau ou si l'administration des comprimés entiers n'est pas possible, les comprimés peuvent être administrés après dispersion dans l'eau (non pétillante). Aucune autre boisson ne doit être utilisée. Sans l'écraser, le comprimé doit être mis dans un demi verre d'eau. Le verre doit être remué de temps en temps jusqu'à dissolution du comprimé (cela peut prendre jusqu'à 20 minutes). La dispersion doit être bue immédiatement après dissolution totale (i.e. avant 60 minutes). Le verre doit être rincé avec un demi-verre d'eau qui doit aussi être bu. La dispersion peut être également administrée par sonde naso-gastrique ou par sonde de gastrostomie.


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