Composition

(exprimée par : 0,25 ml de solution)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Tinzaparine sodique 2500.0 UI anti-Xa*
*Correspondant à une concentration de 10000 UI Anti-Xa par ml de solution.
Excipient à effet notoire : sodium (quantité totale inférieure à 23 mg/ml).
EXCIPIENTS
Sodium acétate trihydraté
Sodium hydroxyde
Eau pour préparations injectables

Indications thérapeutiques

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie chez les patients adultes, en particulier en chirurgie orthopédique, générale ou cancérologique.

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients adultes immobilisés à cause d'une pathologie médicale aiguë, notamment une insuffisance cardiaque aiguë, une insuffisance respiratoire aiguë, une infection sévère, un cancer actif ainsi qu'une maladie rhumatismale en poussée.

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse et de l'hémofiltration chez les adultes.

  • Prophylaxie de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie
  • Prophylaxie de la maladie thrombo-embolique veineuse en cas d'affection médicale aiguë
  • Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.

Thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) ou antécédents de Thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hémorragie majeure active ou pathologies prédisposant à des hémorragies majeures. L'hémorragie majeure est définie comme une hémorragie satisfaisant l'un des trois critères suivants :

·         a) se produit dans une région ou un organe critique (par exemple, intracrânienne, intraspinale, intraoculaire, rétropéritonéale, intra-articulaire ou péricardique, intra-utérine ou intramusculaire avec syndrome de compartiment),

·         b) provoque une chute du taux d'hémoglobine de 20 g/l (1,24 mmol/l) ou supérieure, ou

·         c) entraîne la transfusion d'au moins deux unités de sang total ou de globules rouges.

Endocardite septique.

  • Thrombopénie induite par l'héparine de type Il
  • Antécédent de thrombopénie grave de type II sous héparine
  • Hémorragie
  • Hémorragie intracérébrale
  • Hémorragie intrarachidienne
  • Hémorragie intra-oculaire
  • Hémorragie rétropéritonéale
  • Hémorragie musculaire
  • Risque hémorragique
  • Endocardite infectieuse
  • Voie IM
  • Anesthésie péridurale
  • Anesthésie rachidienne
  • Allaitement
  • Sujet de moins de 18 ans
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn) en dehors de l'hémodialyse
  • Porteur de prothèse valvulaire cardiaque mécanique

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des hémorragies, une anémie consécutive à une hémorragie et des réactions sur le site d'injection.

Les hémorragies peuvent toucher n'importe quel organe et présenter différents degrés de gravité. Des complications peuvent survenir, notamment en cas d'administration de doses élevées. Bien que les hémorragies majeures soient peu courantes, des cas de décès ou de handicap permanent ont été rapportés.

Une Thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) se manifeste généralement dans les 5 à 14 jours suivant l'administration de la première dose. De plus, une forme à déclenchement rapide a été observée chez les patients antérieurement exposés à l'héparine. La Thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) peut être associée à une thrombose veineuse ou artérielle. Innohep doit être interrompu dans tous les cas de Thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans de rares cas, innohep peut provoquer une hyperkaliémie due à l'hypoaldostéronisme. Les patients à risque sont entre autres les patients diabétiques ou souffrant d'insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

De graves réactions allergiques peuvent parfois survenir. Elles incluent de rares cas de nécrose de la peau, d'éruption cutanée toxique (par exemple, le syndrome de Stevens-Johnson), un angioedème et une anaphylaxie. Le traitement doit être rapidement interrompu dès la moindre suspicion de réactions graves de ce type.

L'estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur une analyse regroupée des données issues d'études cliniques et des communications spontanées.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système-organe MedDRA (SOC) et les effets indésirables individuels sont répertoriés en commençant par le plus fréquemment rapporté. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 et <1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10 Anémie (y compris baisse du taux d'hémoglobine)
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100 Thrombopénie (type I) (y compris une baisse de la numération plaquettaire)
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 Thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II)
Thrombocytose
Affections du système immunitaire
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100 Hypersensibilité
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 Hyperkaliémie
Affections vasculaires
Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10 Hémorragie
Hématome
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100 Bleus, ecchymoses et purpura
Troubles hépatobiliaires
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100 Taux d'enzyme hépatique élevé (y compris une augmentation des transaminases, des ALT, des AST et des GGT)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100 Dermatose (y compris dermatose allergique et bulleuse)
Éruption cutanée
Prurit
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 Éruption cutanée toxique (y compris syndrome de Stevens-Johnson)
Nécrose de la peau
Angioedème
Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 Ostéoporose (dans le cadre d'un traitement de longue durée)
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 Priapisme
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10 Réaction sur le site d'injection (y compris hématome sur le site d'injection, hémorragie, douleur, prurit, nodule, éruption cutanée et extravasation)

Population pédiatrique

Des données limitées issues d'une étude ainsi que les données post-marketing indiquent que la nature des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents est comparable à celle des adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Anémie
  • Diminution du taux d'hémoglobine
  • Thrombopénie de type I
  • Diminution du nombre de plaquettes
  • Thrombopénie induite par l'héparine de type Il
  • Thrombocytose
  • Hypersensibilité
  • Réaction anaphylactique
  • Hyperkaliémie
  • Hémorragie
  • Hématome
  • Ecchymose
  • Purpura
  • Taux d'enzymes hépatiques élevés
  • Elévation des transaminases
  • Augmentation des ALT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des GGT
  • Dermatose
  • Dermatose bulleuse
  • Eruption cutanée
  • Prurit cutané
  • Eruption toxique cutanée
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrose cutanée
  • Angioedème
  • Urticaire
  • Ostéoporose
  • Priapisme
  • Réaction au site d'injection
  • Hématome au point d'injection
  • Hémorragie au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Prurit au site d'injection
  • Nodule au point d'injection
  • Eruption cutanée au site d'injection
  • Extravasation au site d'injection
  • Réaction allergique

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le traitement par anticoagulants des femmes enceintes nécessite l'intervention d'un spécialiste.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mise en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.

Un grand nombre de grossesses (plus de 2 200 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le foetus ou le nouveau-né de la tinzaparine. La tinzaparine ne traverse pas le placenta. Innohep peut être utilisé tout au long de la grossesse si cela est cliniquement nécessaire.

Péridurale

Compte tenu du risque d'hématome spinal, les doses thérapeutiques d'innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sous anesthésie neuraxiale. En conséquence, la péridurale devant être réalisée sur une femme enceinte doit toujours être retardée d'au moins 24 heures après l'administration de la dernière dose thérapeutique d'innohep. Les doses prophylactiques peuvent être administrées dès lors qu'un délai minimum de 12 heures est observé entre la dernière administration d'innohep et la pose de l'aiguille ou du cathéter.

Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques :

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques sous doses complètes anticoagulantes d'innohep et d'autres héparines de bas poids moléculaire. L'utilisation d'innohep ne peut être recommandée pour cette population.

Allaitement

Les données animales indiquent que l'excrétion d'innohep dans le lait maternel est minime.

On ne sait pas si la tinzaparine est excrétée dans le lait maternel. Bien que l'absorption par voie orale d'héparine de bas poids moléculaire soit peu probable, aucun risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être écarté.

Chez les patientes à risque, l'incidence de thromboembolie veineuse est particulièrement élevée au cours des six premiers mois suivant l'accouchement.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec innohep en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune étude clinique n'a été réalisée sur l'incidence d'innohep sur la fertilité.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Traitement prophylactique des événements thromboemboliques veineux chez les adultes

Administration par injection sous-cutanée.

·         Patients à risque modéré d'événements thromboemboliques veineux en chirurgie :

3 500 UI anti‑Xa en injection sous-cutanée 2 heures avant la chirurgie et ensuite une fois par jour aussi longtemps que le patient est considéré à risque d'événements thromboemboliques veineux.

·         Patients à risque élevé d'événements thromboemboliques veineux en chirurgie, par exemple en cas de chirurgie orthopédique ou cancérologique :

4 500 UI anti‑Xa en injection sous-cutanée 12 heures avant la chirurgie et ensuite une fois par jour aussi longtemps que le patient est considéré à risque d'événements thromboemboliques veineux.

·         Patients immobilisés à cause d'une pathologie médicale aiguë, en dehors d'un contexte chirurgical :

3 500 UI anti‑Xa en injection sous-cutanée une fois par jour en cas de risque modéré d'événements thromboemboliques, ou 4 500 UI anti‑Xa en injection sous-cutanée une fois par jour en cas de risque élevé d'événements thromboemboliques veineux. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient est considéré à risque d'événements thromboemboliques veineux.

Anesthésie neuraxiale

La prudence est recommandée en cas d'anesthésie neuraxiale ou de ponction lombaire chez les patients recevant innohep aux doses prophylactiques, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi : Anesthésie neuraxiale.

Si une anesthésie neuraxiale est prévue, un intervalle minimal de 12 heures doit être respecté entre la dernière dose prophylactique et la pose de l'aiguille ou du cathéter. Innohep ne doit pas être réadministré avant au moins 4 à 6 heures après la réalisation de l'anesthésie spinale ou après que le cathéter ait été retiré. Par conséquent, l'initiation d'une thromboprophylaxie avec innohep 2 heures avant une chirurgie n'est pas compatible avec une anesthésie neuraxiale.

Hémodialyse et hémofiltration chez les adultes

·         Séance de 4 heures ou moins :

Injection d'un bolus de 2 000 à 2 500 UI anti‑Xa en début de dialyse.

·         Séance de plus de 4 heures :

Injection d'un bolus de 2 500 UI anti‑Xa en début de dialyse/filtration, suivi d'une perfusion continue de 750 UI anti-Xa par heure.

·         Ajustement de la dose :

Si nécessaire, le bolus peut être augmenté ou diminué par paliers de 500 UI anti‑Xa jusqu'à l'obtention d'une réponse satisfaisante. La dose usuelle est comprise entre 2 000 et 4 500 UI anti‑Xa. En cas de transfusion concomitante de sang ou de culots globulaires, l'injection d'un bolus supplémentaire de 500 à 1 000 UI anti‑Xa peut être administrée.

·         Surveillance de la dose :

La détermination de l'activité anti‑Xa plasmatique peut être utilisée pour surveiller la dose au cours de l'hémodialyse/hémofiltration. L'activité anti‑Xa plasmatique doit être approximativement de 0,5 UI anti‑Xa/ml une heure après l'administration.

Interchangeabilité

Pour l'interchangeabilité avec les autres HBPM, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Populations spéciales

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'innohep chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles chez l'enfant sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Si une insuffisance rénale est suspectée, la fonction rénale doit être évaluée en utilisant une formule basée sur la créatininémie pour évaluer la clairance de la créatinine.

L'utilisation chez des patients avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min n'est pas recommandée, la dose à utiliser dans cette population n'ayant pas été établie. Les données actuelles montrent une absence d'accumulation chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 20 ml/min. En cas de besoin chez ces patients, le traitement par innohep peut être initié avec un contrôle de l'activité anti‑Xa, si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi : Insuffisance rénale).

Personnes âgées

Innohep doit être utilisé aux doses standards chez les personnes âgées. La prudence est recommandée pour le traitement des patients âgés atteints d'une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale est suspectée, voir rubrique Posologie et mode d'administration : Insuffisance rénale et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi : Insuffisance rénale.

Poids corporel

Chez des patients de poids très faible ou très important, une dose de 50 UI anti‑Xa par kg de poids corporel une fois par jour peut être considérée comme une alternative à la dose usuelle. En chirurgie, la première dose est administrée en injection sous‑cutanée 2 heures avant celle-ci.

Le traitement doit être poursuivi une fois par jour, aussi longtemps que le patient est considéré à risque d'événements thromboemboliques veineux.

Mode d'administration

Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant l'administration. Si le médicament présente un aspect trouble ou des particules précipitées, ne pas l'utiliser. Le liquide peut devenir jaune pendant le stockage mais il peut toujours être utilisé.

Pour le traitement prophylactique des événements thromboemboliques veineux chez les adultes, l'administration se fait par injection sous-cutanée. Celle-ci peut être faite dans la ceinture abdominale, la face antéro‑externe de la cuisse, le bas du dos ou la partie supérieure du bras. Ne pas injecter dans la zone autour du nombril, près de cicatrices ou dans des zones de peau lésée. Pour les injections abdominales, le patient doit être en position couchée sur le dos et alterner les injections entre le côté gauche et le côté droit. La bulle d'air dans la seringue ne doit pas être éjectée avant l'injection. Pendant l'injection, la peau doit être pincée de façon à réaliser un pli.

Pour l'hémodialyse, la dose d'innohep doit être injectée dans la ligne artérielle du dialyseur ou par voie intraveineuse. Le dialyseur peut être préparé par rinçage avec 500 à 1 000 ml de chlorure de sodium isotonique (9 mg/ml) contenant 5 000 UI anti‑Xa d'innohep par litre.

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