Composition

(exprimée par : ml)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Mécasermine 10.0 mg
Chaque flacon de 4 ml contient 40 mg de mécasermine.
La mécasermine est un facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1) dérivé de l'ADN recombinant, produit dans Escherichia coli.
Excipient à effet notoire :
Un ml contient 9 mg d'alcool benzylique.
EXCIPIENTS
Benzylique alcool
Sodium chlorure
Polysorbate 20
Acétique acide glacial
Sodium acétate
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines d'Escherichia coli

Indications thérapeutiques


Destiné au traitement à long terme des retards de croissance chez l'enfant et l'adolescent âgés de 2 à 18 ans présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire).


Un IGFD primaire sévère se définit comme suit :

  • score en écart type (SDS) de la taille ? - 3,0 et

  • taux d'IGF-1 initial inférieur au 2,5ème centile pour l'âge et le sexe, et

  • GH en suffisance

  • exclusion des formes secondaires de déficit en IGF-1, liées par exemple à une malnutrition, une hypothyroïdie ou un traitement chronique par des stéroïdes anti-inflammatoires à dose pharmacologique.


    L'IGFD primaire sévère inclut des patients ayant des mutations du récepteur de la GH (GHR), des altérations de la voie de transmission du signal post-GHR ou des altérations du gène de l'IGF-1 ; ils n'ont pas de déficit en hormone de croissance et aucune réponse satisfaisante au traitement par hormone de croissance exogène n'est donc à espérer. Dans certains cas, le médecin peut, si nécessaire, effectuer un test de génération de l'IGF-1 pour aider au diagnostic.


  • Retard de croissance chez l'enfant avec déficit primaire sévère en IGF-1

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Néoplasie active ou suspectée. Le traitement doit être interrompu si des signes de néoplasie apparaissent.

 

En raison de la présence d'alcool benzylique, INCRELEX ne doit être administré ni aux prématurés ni aux nouveau-nés.


Alerte ANSM du 05/03/2020 :


Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs bénignes et malignes ont été signalés chez des enfants et des adolescents traités par la mécasermine.

La contre-indication initiale (« néoplasie active ou suspectée ») a été élargie à toute affection ou antécédent augmentant le risque de néoplasie bénigne ou maligne. Dorénavant, la mécasermine est donc contre indiquée chez les enfants et adolescents ayant :

- une néoplasie active ou suspectée,

- ou toute affection ou antécédent augmentant le risque de néoplasie bénigne ou maligne.

En cas d'apparition d'une néoplasie bénigne ou maligne, le traitement par mécasermine doit être définitivement interrompu et il faut consulter un médecin spécialiste.

Les données disponibles suggèrent que le risque de néoplasie peut être plus élevé chez les patients traités par la mécasermine alors qu'ils n'ont pas de déficit en IGF-1 ou chez ceux traités à des doses supérieures aux doses recommandées entraînant une augmentation des taux d'IGF-1 au-dessus des valeurs normales. La mécasermine doit uniquement être prescrite dans le traitement du déficit primaire sévère en IGF-1 et la dose maximale de 0,12 mg/kg deux fois par jour ne doit pas être dépassée.

  • Hypersensibilité mécasermine
  • Voie IV
  • Neoplasie active
  • Antécédent favorisant l'apparition de néoplasie
  • Prématuré
  • Nouveau-né
  • Epiphyses soudées chez l'enfant
  • Enfant de 1 mois à 2 ans
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement

Effets indésirables


Résumé du profil de sécurité


Les informations sur les effets indésirables proviennent d'études cliniques portant sur 413 patients au total atteints d'IGFD primaire sévère. Des données ont également été recueillies après la commercialisation.


Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques étaient les céphalées (44%), l'hypoglycémie (28%), les vomissements (26%) l'hypertrophie du site d'injection (17%), et les

otites moyennes (17%).

Une hypertension intracrânienne/augmentation de la pression intracrânienne est survenue chez 4 (0,96%) des patients des essais cliniques et est survenue chez les sujets âgés de 7 à 9 ans naïfs au traitement.


Au cours des essais cliniques réalisés dans d'autres indications et totalisant environ 300 patients, des cas d'hypersensibilité locale et / ou systémique ont été rapportés chez 8% des patients. Des cas d'hypersensibilité systémique dont certains révélateurs d'anaphylaxie ont également été notifiés après la commercialisation. Des cas de réactions allergiques locales ont également été rapportés après la commercialisation.


Certains patients peuvent développer des anticorps à l'encontre de la mécasermine. Le développement d'anticorps n'a pas entraîné de ralentissement de la croissance.


Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables très fréquents (? 1/10), fréquents (? 1/100 et < 1/10) et peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100) survenus lors des essais cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les autres effets indésirables ont été identifiés lors de l'utilisation d'INCRELEX après l'obtention de son autorisation de mise sur marché. Ces réactions ont été notifiées spontanément à partir d'une population dont la taille n'est pas connue de façon certaine, il n'est donc pas possible d'estimer leur fréquence (fréquence indéterminée).

Tableau 1 : Effets indésirables



Classe de systèmes d'organes

Evènements observés au cours des essais cliniques

Evènements observés après la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Hypertrophie du thymus


Affections du système immunitaire


Indéterminé : Hypersensibilité systémique (anaphylaxie, urticaire généralisée, angiœdème, dyspnée)


Réaction allergique locale au site d'injection (prurit, urticaire)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : Hypoglycémie Fréquent : Convulsion hypoglycémique,

hyperglycémie


Affections psychiatriques

Peu fréquent : Dépression, nervosité


Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées Fréquent : Convulsions, sensations vertigineuses, tremblement

Peu fréquent : Hypertension intracrânienne bénigne


Affections oculaires

Fréquent : Œdème papillaire,


Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très fréquent : Otite moyenne Fréquent : Hypoacousie douleur auriculaire, effusion

de l'oreille moyenne


Affections cardiaques

Fréquent : Souffle cardiaque, tachycardie

Peu fréquent : Cardiomégalie, hypertrophie ventriculaire, insuffisance mitrale,

insuffisance tricuspidienne


Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Apnée du sommeil, hypertrophie des végétations adénoïdes, hypertrophie

amygdalienne, ronflement


Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Vomissement, douleur dans le haut de l'abdomen

Fréquent : Douleur abdominale


Affections de la peau et des tissus sous- cutanés

Fréquent : Hypertrophie cutanée, texture capillaire

anormale

Indéterminé : alopécie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent : Arthralgie, douleur des extrémités

Fréquent : Scoliose, myalgie


Tumeurs bénignes, malignes, non

spécifiées (incluant les kystes et les polypes)

Fréquent : Naevus mélanocytaire



Classe de systèmes d'organes

Evènements observés au cours des essais cliniques

Evènements observés après la commercialisation

Affections des organes de reproduction

et des seins

Fréquent : Gynécomastie


Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Hypertrophie au site d'injection, hématome au site d'injection

Fréquent : Douleur au site d'injection, réaction au site d'injection, hématome au site d'injection, érythème au site d'injection, induration au site d'injection, hémorragie au site d'injection, irritation au site d'injection.

Peu fréquent : Rash au site d'injection, gonflement au

site d'injection, lipohypertrophie


Investigations

Peu fréquent : Prise de poids


Actes médicaux et chirurgicaux

Fréquent : Pose d'aérateur

transtympanique



Description des effets indésirables ciblés


Hypersensibilité systémique/locale Essai clinique

Au cours des essais cliniques réalisés dans d'autres indications (totalisant environ 300 patients), des cas d'hypersensibilité locale et / ou systémique ont été rapportés chez 8% des patients. Tous ces cas étaient de gravité légère à modérée et aucun n'était grave.

Après commercialisation

L'hypersensibilité systémique incluait des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une urticaire généralisée, un angiœdème et une dyspnée. Les symptômes révélateurs d'une réaction anaphylactique incluaient urticaire, angiœdème, et dyspnée. Certains patients ont nécessité une hospitalisation. Dans les cas où le médicament a été réadministré, les symptômes ne sont pas réapparus chez tous les patients. Des réactions allergiques locales au site d'injection ont aussi été rapportées. Il s'agissait généralement de prurit et d'urticaire.


Hypoglycémie

Parmi les 115 (28%) patients qui ont présenté un ou plusieurs épisodes d'hypoglycémie, 6 ont présenté des convulsions hypoglycémiques à une ou plusieurs occasions. Les hypoglycémies symptomatiques étaient généralement évitées lorsqu'un repas ou une collation était consommé, soit peu avant ou peu après l'administration d'INCRELEX.


Hypertrophie au site d'injection

Cette réaction s'est produite chez 71 (17%) patients des essais cliniques et était généralement associée à une alternance insuffisante des sites d'injection. Lorsque le site d'injection était changé régulièrement, ce phénomène disparaissait.


Hypertrophie des amygdales

Cela a été rapporté chez 38 (9%) patients, en particulier pendant la première ou la deuxième année de traitement avec une croissance des amygdales moindre les années suivantes.


Ronflements

Ils surviennent généralement au cours de la première année de traitement et ont été rapportés chez 30 patients (7%).

Hypertension intracrânienne/ augmentation de la pression intracrânienne

Cela est survenu chez 4 patients (0,96%) ; Chez deux patients, INCRELEX a été arrêté et n'a pas été réintroduit ; chez deux patients l'évènement n'a pas récidivé après la reprise d'INCRELEX à une dose réduite. Les 4 sujets se sont rétablis sans séquelles.


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent toutes les réactions indésirables suspectées via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Hypertrophie du thymus
  • Anaphylaxie systémique
  • Urticaire généralisée
  • Angioedème
  • Dyspnée
  • Réaction allergique au site d'injection
  • Prurit au site d'injection
  • Urticaire au site d'injection
  • Hypoglycémie
  • Convulsion hypoglycémique
  • Hyperglycémie
  • Dépression
  • Nervosité
  • Céphalée
  • Convulsions
  • Sensation vertigineuse
  • Tremblement
  • Hypertension intracrânienne bénigne
  • Oedème papillaire
  • Otite moyenne
  • Hypoacousie
  • Arthralgie
  • Epanchement de l'oreille moyenne
  • Souffle cardiaque
  • Tachycardie
  • Cardiomégalie
  • Hypertrophie ventriculaire
  • Insuffisance mitrale
  • Insuffisance tricuspidienne
  • Syndrome d'apnée du sommeil
  • Hypertrophie des végétations adénoïdes
  • Hypertrophie amygdalienne
  • Ronflement
  • Vomissement
  • Douleur abdominale haute
  • Douleur abdominale
  • Hypertrophie cutanée
  • Texture capillaire anormale
  • Alopécie
  • Douleur des extrémités
  • Scoliose
  • Myalgie
  • Naevus mélanocytaire
  • Gynécomastie
  • Hypertrophie au site d'injection
  • Hématome au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Réaction au site d'injection
  • Erythème au site d'injection
  • Induration au site d'injection
  • Hémorragie au site d'injection
  • Irritation au site d'injection
  • Rash au site d'application
  • Gonflement au site d'injection
  • Lipohypertrophie au site d'injection
  • Prise de poids
  • Pose d'aérateur transtympanique
  • Formation d'anticorps anti-IGF-1
  • Prurit allergique
  • Urticaire allergique
  • Réaction allergique

Fertilité, grossesse et allaitement


Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes

Avant le traitement par la mécasermine, la réalisation d'un test de grossesse chez toutes les femmes en âge de procréer est recommandée pour s'assurer que la patiente n'est pas enceinte. Il est également recommandé que toutes les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant le traitement.


Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la mécasermine chez la femme enceinte.


Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

L'allaitement sous INCRELEX n'est pas recommandé, car il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la substance active dans le lait maternel.


Fécondité

La mécasermine a été testée dans une étude de tératogénicité chez le rat, sans effets sur le fœtus jusqu'à 16 mg / kg (20 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme en fonction de la surface corporelle) et dans une étude de tératogénicité chez le lapin, sans effets sur le fœtus à la dose de 0,5 mg / kg (2 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme en fonction de la surface corporelle). La mécasermine n'a pas d'effets sur la fertilité chez le rat recevant des doses intraveineuses de 0,25, 1 et 4 mg / jour (jusqu'à 4 fois l'exposition clinique à une dose maximale recommandée chez l'Homme basée sur l'aire sous la courbe [AUC]).


Les effets de la mécasermine sur l'enfant à naître n'ont pas été étudiés. Par conséquent, les informations médicales sont insuffisantes pour déterminer s'il existe des risques significatifs pour le fœtus. Il n'existe pas d'études avec la mécasermine chez les mères allaitantes. INCRELEX ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent. Un test de grossesse négatif et une contraception efficace sont nécessaires chez toutes les femmes pré-ménopausées recevant INCRELEX.

Posologie et mode d'administration


Le traitement par la mécasermine doit être supervisé par des médecins expérimentés dans le domaine du diagnostic et de la prise en charge des patients atteints de troubles de la croissance.


Posologie

La posologie doit être adaptée à chaque patient. La dose initiale recommandée est de 0,04 mg/kg de poids corporel de mécasermine par injection sous-cutanée biquotidienne. Si aucun effet indésirable significatif ne se produit pendant au moins une semaine, la dose peut alors être augmentée par tranches de 0,04 mg/kg jusqu'à la dose maximale de 0,12 mg/kg deux fois par jour. Des doses biquotidiennes supérieures à 0,12 mg/kg n'ont pas été évaluées chez l'enfant atteint d'IGFD primaire sévère.


Si la dose recommandée n'est pas bien tolérée par le patient, un traitement à une posologie inférieure peut être envisagé. L'efficacité du traitement doit être évaluée par la vitesse de croissance. La posologie la plus faible ayant permis une augmentation significative de la croissance chez un patient est de 0,04 mg/kg deux fois par jour.


Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la mécasermine chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée n'est disponible.

Par conséquent, ce médicament n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.


Populations particulières

Insuffisance hépatique

Il existe des données limitées concernant la pharmacocinétique de la mécasermine chez les enfants atteints d'insuffisance hépatique, dans cette population spécifique de patients atteints d'IGFD primaire sévère. Il est recommandé que la dose soit adaptée pour chaque patient comme décrit dans la rubrique posologie


Insuffisance rénale

Il existe des données limitées concernant la pharmacocinétique de la mécasermine chez les enfants atteints d'insuffisance rénale, dans cette population spécifique de patients atteints d'IGFD primaire sévère. Il est recommandé que la dose soit adaptée pour chaque patient comme décrit dans la rubrique posologie


Mode d'administration


INCRELEX doit être administré par injection sous-cutanée peu de temps avant ou après un repas ou une collation. En cas d'hypoglycémie survenant aux doses recommandées et en dépit d'une prise d'aliments adaptée, la dose devra être réduite. Si le patient est dans l'impossibilité de s'alimenter, quelle qu'en soit la raison, la prise de ce médicament doit être suspendue. En aucun cas la dose de mécasermine ne doit être augmentée pour compenser l'oubli d'une ou de plusieurs doses.


Il convient d'alterner les sites d'injection à chaque administration. INCRELEX ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

La solution doit être limpide immédiatement après sa sortie du réfrigérateur. Si la solution est trouble ou contient des particules, elle ne doit pas être injectée.

INCRELEX doit être injecté à l'aide d'aiguilles et de seringues stériles à usage unique. La contenance des seringues doit être assez faible pour permettre une précision suffisante lors du prélèvement de la dose prescrite dans le flacon.


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