Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Méthotrexate 10.0 mg
Excipient à effet notoire : 36,6 mg de lactose.
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Amidon prégélatinisé (amidon de pomme de terre)
Polysorbate 80
Cellulose microcristalline
Magnésium stéarate

Indications thérapeutiques

·Polyarthrite rhumatoïde active chez l'adulte.

·Psoriasis récalcitrant sévère invalidant ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitements telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et rhumatisme psoriasique sévère de l'adulte.

  • Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte
  • Psoriasis de l'adulte
  • Rhumatisme psoriasique

Contre-indications

·Insuffisance hépatique sévère.

·Insuffisance rénale sévère.

·Dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie ou anémie sévère.

·Alcoolisme.

·Infections aiguës ou chroniques sévères et syndrome d'immunodéficience.

·Stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive diagnostiquée.

·Grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

·Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·L'administration de vaccins vivants est à proscrire en cours de traitement par méthotrexate.

  • Insuffisance hépatique sévère
  • Insuffisance rénale sévère
  • Hypoplasie médullaire
  • Leucopénie
  • Thrombopénie
  • Anémie sévère
  • Alcoolisme
  • Infection aiguë
  • Infection chronique
  • Syndrome d'immunodéficience
  • Stomatite
  • Ulcère de la cavité buccale
  • Maladie ulcéreuse gastro-intestinale
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Don de sperme
  • Absence de contraception masculine
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Maladie hépatique
  • Antécédent de maladie hépatique
  • Consommation d'alcool

Effets indésirables

En général, la fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose, de la fréquence d'administration, du mode d'administration et de la durée d'exposition.

En cas de survenue d'effets indésirables, il convient de diminuer la posologie ou d'interrompre le traitement et de mettre en place des mesures thérapeutiques correctives, telles que l'administration de folinate de calcium (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par méthotrexate doit être réinstauré avec prudence, après évaluation attentive de la nécessité de ce traitement et mise en place d'une surveillance accrue pour détecter une éventuelle réapparition de la toxicité.

Les réactions indésirables les plus graves du méthotrexate sont une dépression médullaire, une toxicité pulmonaire, une hépatotoxicité, une toxicité rénale, une neurotoxicité, des événements thrombo-emboliques, un choc anaphylactique et un syndrome de Stevens-Johnson.

Les réactions indésirables liées au méthotrexate les plus fréquemment observées sont des troubles gastro-intestinaux (par ex. stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, perte d'appétit) et des anomalies des tests de la fonction hépatique (par ex. élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline). Les autres réactions indésirables survenant fréquemment sont leucopénie, anémie, thrombocytopénie, maux de tête, fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème et prurit.

Les réactions indésirables les plus importantes sont une aplasie médullaire et des troubles gastro-intestinaux.

Les fréquences des effets indésirables sont définies selon la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très Fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence Indéterminée
Infections et infestations Infections Infections opportunistes Zona Septicémie pouvant être fatale
Sepsis Réactivation d'une infection chronique inactive
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Lymphome1
Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie Dépression médullaire Anémie mégaloblastique Hypogamma-globulinémie Pancytopénie
Agranulocytose Syndrome lympho-prolifératifs (partiellement réversibles, voir « description » sous le tableau) Eosinophilie
Thrombocytopé-nie Lymphadéno-pathie
Anémie Neutropénie
Troubles hématopoïéti-ques Anémie aplasique
Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Immunosuppres-sion Choc anaphylactique
Réactions allergiques
Affections endocriniennes Diabète
Affections psychiatriques Dépression Insomnie
Confusion Psychose
Altérations de l'humeur
Affections du système nerveux Céphalées Vertiges Hémiparésie Irritation Encéphalopathie/ Leucoencéphalo-pathie
Somnolence Parésie Dysarthrie
Etourdissements Aphasie
Fatigue Léthargie
Œdèmes cérébraux
Dysfonction cognitive légère et transitoire
Sensations crâniennes inhabituelles
Convulsions
Douleur
Asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités
Altérations du goût (goût métallique)
Méningisme
Méningite aseptique aiguë
Paralysie
Affections oculaires Conjonctivite Altération de la vision
Vision trouble Rétinopathie
Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphènes
Affections cardiaques Péricardite
Epanchement péricardique
Tamponnade péricardique
Affections vasculaires Hypotension Vascularite
Thrombo-embolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pneumopathie Dyspnée Pneumonie à Pneumocystis jiroveci Alvéolite interstitielle4
Epistaxis
Pneumopathie interstitielle Pharyngite2 Pneumonie et autres infections pulmonaires Asthme bronchique
Fibrose interstitielle/pul-monaire Paralysie respiratoire Pneumopathie interstitielle obstructive chronique Hémorragie alvéolaire pulmonaire
Pleurésie
Epanchement pleural
Toux sèche
Affections gastro-intestinales3 Stomatite Diarrhées Gingivite Hématémèse Mégacôlon toxique
Dyspepsie Ulcère buccal
Anorexie Ulcèrations et hémorragies digestives Pancréatite
Nausées Entérite
Vomissements Méléna
Douleur abdominale
Affections hépatobiliaires Anomalies des tests fonctionnels hépatiques (élévation des ALAT [GPT], des ASAT [GOT], de la phosphatase alcaline et de la bilirubine) Diminution de la sérumalbumine Hépatotoxicité Réactivation d'hépatite chronique
Dégénérescence graisseuse du foie Fibrose périportale Insuffisance hépatique
Cirrhose
Hépatite aiguë
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption
érythémateuse
Prurit Photosensibilité Télangiectasies
Alopécie Syndrome de Stevens-Johnson Acné Furonculose
Exanthème Nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell) Dépigmentation Ecchymoses
Eruptions cutanées herpétiformes Urticaire Hidradénite
Augmentation de la pigmentation de la peau Erythème polymorphe Paronychie aiguë
Erosion douloureuse des lésions psoriasiques
Ulcération cutanée
Onycholyse
Accentuation de la pigmentation des ongles
Pétéchies
Vasculite allergique
Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaître (réaction de rappel)
Affections musculo-squelettiques et systémiques Ostéoporose Fractures de stress Ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs)
Arthralgies
Myalgies
Augmentation des nodules rhumatismaux
Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale Oligurie Hématurie Protéinurie
Néphropathie Anurie
Inflammation et ulcération de la vessie Troubles de l'équilibre électrolytique
Troubles de la miction Azotémie
Dysurie
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales Fausses couches
Dommages foetaux
Affections des organes de reproduction et du sein Inflammation et ulcération vaginale Diminution de la libido Anomalies de l'ovogenèse ou de la spermatogenèse
Impuissance Oligospermie transitoire
Troubles menstruels Stérilité
Saignements vaginaux
Ecoulement vaginal
Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Frissons Fièvre
Troubles de la cicatrisation
Asthénie
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Risque accru de réactions toxiques (nécrose des tissus mous, ostéonécrose) au cours de la radiothérapie
Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'exposition concomitante au méthotrexate et aux rayonnements ultraviolets

1Peut être réversible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

2Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

3Il est souvent nécessaire de diminuer la posologie en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux sévères. La stomatite ulcéreuse et les diarrhées imposent l'arrêt du méthotrexate en raison du risque d'entérite ulcéreuse et de perforation intestinale fatale.

4Peut être fatale et est souvent associée à une éosinophilie.

Description de certaines réactions indésirables

Lymphome/ syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome et d'autres syndromes lymphoprolifératifs ont été notifiés, et se sont atténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement par méthotrexate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Infection
  • Infection opportuniste
  • Zona
  • Sepsis
  • Lymphome
  • Leucopénie
  • Dépression médullaire
  • Agranulocytose
  • Thrombocytopénie
  • Anémie
  • Trouble de l'hématopoïèse
  • Anémie mégaloblastique
  • Hypogammaglobulinémie
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Lymphadénopathie
  • Neutropénie
  • Anémie aplasique
  • Pancytopénie
  • Eosinophilie
  • Réaction anaphylactique
  • Immunosuppression
  • Choc anaphylactique
  • Réaction allergique
  • Diabète
  • Dépression
  • Confusion
  • Altération de l'humeur
  • Insomnie
  • Psychose
  • Céphalée
  • Somnolence
  • Etourdissement
  • Fatigue
  • Vertige
  • Hémiparésie
  • Parésie
  • Irritation
  • Dysarthrie
  • Aphasie
  • Léthargie
  • Oedème cérébral
  • Dysfonctionnement cognitif
  • Sensation d'inconfort dans la tête
  • Convulsions
  • Douleur
  • Asthénie musculaire
  • Paresthésie des extrémités
  • Altération du goût
  • Goût métallique
  • Méningisme
  • Méningite aseptique
  • Paralysie
  • Encéphalopathie
  • Leuco-encéphalopathie
  • Conjonctivite
  • Vision trouble
  • Altération de la vision
  • Rétinopathie
  • Acouphène
  • Péricardite
  • Epanchement péricardique
  • Tamponnade péricardique
  • Hypotension
  • Thrombo-embolie
  • Vascularite
  • Pneumopathie
  • Pneumopathie interstitielle
  • Fibrose pulmonaire interstitielle
  • Dyspnée
  • Pharyngite
  • Paralysie respiratoire
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Pneumonie
  • Infection pulmonaire
  • Pneumopathie interstitielle obstructive chronique
  • Pleurésie
  • Epanchement pleural
  • Toux sèche
  • Alvéolite
  • Epistaxis
  • Asthme bronchique
  • Hémorragie alvéolaire
  • Stomatite
  • Dyspepsie
  • Anorexie
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Ulcère buccal
  • Gingivite
  • Ulcération digestive
  • Hémorragie digestive
  • Entérite
  • Méléna
  • Hématémèse
  • Mégacôlon
  • Pancréatite
  • Elévation des transaminases
  • Augmentation de la phosphatase alcaline
  • Augmentation de la bilirubine
  • Diminution de I'albuminémie
  • Dégénérescence graisseuse du foie
  • Hépatotoxicité
  • Fibrose périportale
  • Cirrhose
  • Hépatite aiguë
  • Réactivation d'hépatite chronique
  • Insuffisance hépatique
  • Eruption érythémateuse
  • Alopécie
  • Exanthème
  • Prurit cutané
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Eruption herpétiforme
  • Hyperpigmentation de la peau
  • Photosensibilité
  • Acné
  • Dépigmentation
  • Urticaire
  • Erythème polymorphe
  • Erosion douloureuse des plaques psoriasiques
  • Ulcération cutanée
  • Onycholyse
  • Pigmentation unguéale
  • Pétéchie
  • Vasculite cutanée
  • Dermatite
  • Erythème solaire
  • Télangiectasie
  • Furonculose
  • Ecchymose
  • Hidradénite
  • Paronychie
  • Ostéoporose
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Augmentation des nodosités rhumatismales
  • Fracture de stress
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Insuffisance rénale
  • Néphropathie
  • Inflammation de la vessie
  • Ulcération de la vessie
  • Trouble mictionnel
  • Dysurie
  • Oligurie
  • Anurie
  • Trouble de l'équilibre électrolytique
  • Azotémie
  • Hématurie
  • Protéinurie
  • Fausse couche
  • Atteinte foetale
  • Inflammation du vagin
  • Ulcération du vagin
  • Diminution de la libido
  • Impuissance
  • Trouble menstruel
  • Anomalie de l'ovogenèse
  • Trouble de la spermatogenèse
  • Oligospermie
  • Stérilité
  • Saignement vaginal
  • Ecoulement vaginal
  • Gynécomastie
  • Frissons
  • Fièvre
  • Trouble de la cicatrisation
  • Asthénie
  • Nécrose des tissus mous
  • Ostéonécrose
  • Atrophie hépatocellulaire
  • Nécrose hépatique
  • Stéatose hépatique
  • Aménorrhée

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les patientes de sexe féminin

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d'exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d'une grossesse et à sa planification.

Contraception chez les patients de sexe masculin

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l'animal, ce risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, il convient d'obtenir un avis médical sur le risque d'effets néfastes pour l'enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du foetus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l'Homme ; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l'Homme qui augmente le risque d'avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

·Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.

·Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.

Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l'enfant allaité ; son utilisation est donc contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'allaitement doit être interrompu avant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l'Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l'arrêt du traitement.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde et psoriasis

Mise en garde importante concernant la posologie du méthotrexate : Le méthotrexate utilisé dans le traitement de pathologies rhumatismales, du psoriasis, ou du rhumatisme psoriasique, doit être pris une seule fois par semaine. Une erreur dans la dose de méthotrexate prise peut conduire à des effets indésirables graves, qui peuvent être fatals. Veuillez lire très attentivement ce paragraphe du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Le méthotrexate doit être prescrit uniquement par des médecins ayant l'expérience de ses diverses propriétés et de son mode d'action. Le méthotrexate est administré une fois par semaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l'ordonnance.

Un autre dosage de ce médicament est disponible pour des posologies qui ne sont pas adaptées à ce dosage.

Polyarthrite rhumatoïde

La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine. La dose hebdomadaire prescrite peut être répartie en trois prises sur 24 heures. La posologie peut être adaptée progressivement jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale, sans excéder une dose hebdomadaire totale de 20 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible, la réponse thérapeutique étant obtenue généralement dans les 6 semaines.

Psoriasis

Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé d'administrer au patient une dose test de 2,5 mg à 5 mg pour exclure la possibilité d'effets toxiques inattendus. Si les analyses biologiques appropriées sont normales après une semaine, le traitement peut débuter. La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine.

La dose hebdomadaire prescrite peut être répartie en trois prises sur 24 heures. Si nécessaire, la dose hebdomadaire totale peut être augmentée jusqu'à 25 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible en fonction de la réponse thérapeutique, qui est généralement obtenue en 4 à 8 semaines.

Le patient doit être pleinement informé des risques impliqués et il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique en contrôlant la fonction hépatique avant l'instauration du traitement par le méthotrexate, puis tous les deux à quatre mois pendant le traitement. L'objectif du traitement doit être d'administrer la dose la plus faible possible, avec une période de repos la plus longue possible. Le traitement par le méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel, qui doit être encouragé.

Sujets âgés

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Une diminution de la posologie doit être envisagée du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d'acide folique liées au vieillissement.

Patients atteints de déficience hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec grande précaution, voire ne pas être administré, chez les patients atteints d'une maladie hépatique ou ayant déjà souffert d'une affection hépatique, tout particulièrement si elle est liée à l'alcool (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). La dose doit être adaptée comme suit :

Clairance de la créatinine (ml/min) Dose
≥ 60 100%
30-59 50%
< 30 Le méthotrexate ne doit pas être utilisé

Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution supplémentaire (épanchements pleuraux, ascites)

Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, la demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu'à 4 fois plus que la durée normale, une réduction ou, dans certains cas, un arrêt d'administration du méthotrexate peuvent être nécessaires.

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