Composition

(exprimée par : Gélule)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Topotécan (sous forme de chlorhydrate)0.25 mg
EXCIPIENTS
Huile végétale hydrogénée
Glycéryle monostéarate
Gélule :
Gélatine
Titane dioxyde
Scellage :
Gélatine
Encre d'impression noire :
Fer oxyde noir
Laque
Alcool déshydraté
Propylène glycol
Isopropylique alcool
Butylique alcool
Ammoniaque solution forte
Potassium hydroxyde

Indications thérapeutiques


Les gélules d'HYCAMTIN sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, chez lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


  • Cancer du poumon à petites cellules

Contre-indications

  • Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients.

  • Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

  • Myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l.

  • Allaitement
  • Neutrophiles < 1500/mm3
  • Plaquettes < 100000/mm3
  • Hémoglobine < 9 g/dL
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Grossesse

Effets indésirables

Au cours des études cliniques réalisés chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules en rechute, la toxicité hématologique du topotécan oral en monothérapie était dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non-hématologiques présentés sont celles des effets indésirables considérés comme étant liés/possiblement liés au traitement par topotécan oral.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité :

Infections and infestations
Très fréquent Infection
Fréquent Sepsis1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent Neutropénie fébrile, neutropénie (voir « Affections gastro-intestinales »), thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Fréquent Pancytopénie
Indéterminée Saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)
Affections du système immunitaire
Fréquent Réaction d'hypersensibilité, dont rash
Rare Réaction anaphylactique, angioedème, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent Anorexie (qui peut être sévère)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare Pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères), pouvant entrainer une déshydratation (voir section 4.2 et 4.4)
Fréquent Douleurs abdominales2, constipation, mucites, dyspepsie
Indéterminée Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Fréquent Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent Alopécie
Fréquent Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent Fatigue
Fréquent Asthénie, fièvre, malaise
Indéterminée Inflammation des muqueuses
1 Des cas de décès dus à un sepsis ont été rapportés chez les patients traités par topotécan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). 2 Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données de sécurité présentées sont basées sur des données intégrant un groupe de 682 patients avec un cancer du poumon en rechute, à qui ont été administrées 2 536 cures de topotécan en monothérapie par voie orale (275 patients avec CPPC en rechute et 407 avec un cancer du poumon non à petites cellules en rechute).

Hématologiques

Neutropénie

Des neutropénies sévères (Grade 4 - nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l) sont survenues chez 32 % des patients, au cours de 13 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une neutropénie sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 34 % des cures avec neutropénie sévère, la durée était > à 7 jours. Lors de la cure 1, l'incidence était de 20 %, à la quatrième cure, l'incidence était de 8 %. Une infection, un sepsis et une neutropénie fébrile sont survenues respectivement chez 17 %, 2 % et 4 % des patients. Un décès lié à un sepsis est survenu chez 1 % des patients. Une pancytopénie a été rapportée. Des facteurs de croissance ont été administrés chez 19 % des patients au cours de 8 % des cures.

Thrombocytopénie

Des thrombocytopénies sévères (Grade 4 - plaquettes < 10 x 109/l) sont survenues chez 6 % des patients, au cours de 2 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une thrombocytopénie sévère était de 15 jours avec une durée médiane de 2,5 jours. Au cours de 18 % des cures avec thombocytopénie sévère, la durée était > 7 jours. Les thrombocytopénies modérées (Grade 3 - plaquettes entre 10,0 et 50,0 x 109/l) sont survenues chez 29 % des patients au cours de 14 % des cures. Une transfusion de plaquettes a été effectuée chez 10 % des patients au cours de 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie

Des anémies modérées à sévères (Grade 3 et 4 - Hb ≤ 8,0 g/dl) survenant chez 25 % des patients (12 % des cures). Le délai médian d'apparition d'une anémie modérée à sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 46 % des cures avec anémie modérée à sévère, la durée était > 7 jours. Une transfusion de globules rouges a été effectuée chez 30 % des patients (13 % des cures). De l'érythropoïétine a été administrée chez 10 % des patients dans 8 % des cures.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés, quelle que soit la causalité, ont été des nausées (37 %), diarrhée (29 %), fatigue (26 %), vomissements (24 %), alopécies (21 %) et anorexie (18 %). Pour les cas sévères (CTC Grade 3/4) rapportés comme étant liés / possiblement liés à l'administration de topotécan, l'incidence était de 5 % pour les diarrhées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), de 4 % pour la fatigue, de 3 % pour les vomissements, de 3 % pour les nausées et de 2 % pour l'anorexie.

L'incidence totale des diarrhées induites par le topotécan était de 22 %, dont 4 % de Grade 3 et 0,4 % de Grade 4. Les diarrhées induites par le topotécan étaient plus fréquentes chez les patients de plus de 65 ans (28 %) que chez les moins de 65 ans (19 %).

Une alopécie complète liée / possiblement liée à l'administration de topotécan a été observée chez 9 % des patients et une alopécie partielle liée / possiblement liée à l'administration de topotécan chez 11 % des patients.

La prise en charge thérapeutique des effets indésirables non-hématologiques a inclus des agents anti- émétiques, donnés à 47% des patients au cours de 38 % des cures, et des agents anti-diarrhéiques, donnés à 15 % des patients au cours 6 % des cures. Un antagoniste 5HT3 a été administré à 30 % des patients au cours de 24 % des cures. Le lopéramide a été administré à 13 % des patients dans 5 % des cures. Le délai médian de l'apparition des diarrhées de Grade 2 ou plus était de 9 jours.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Sepsis
  • Infection
  • Neutropénie fébrile
  • Neutropénie
  • Thrombocytopénie
  • Anémie
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Saignement
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Rash allergique
  • Réaction anaphylactique
  • Angioedème
  • Urticaire allergique
  • Anorexie
  • Pathologie pulmonaire interstitielle
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Déshydratation
  • Douleur abdominale
  • Constipation
  • Mucite
  • Dyspepsie
  • Perforation gastro-intestinale
  • Hyperbilirubinémie
  • Alopécie
  • Prurit cutané
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Fièvre
  • Malaise

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes

Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être conseillée aux patients traités par topotécan ainsi qu'à leurs partenaires.

Grossesse

Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.

Allaitement

Le topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

Posologie et mode d'administration

HYCAMTIN, gélules doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapiques.

Posologie

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x109/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Posologie initiale

La dose recommandée d'HYCAMTIN gélules est de 2,3 mg/m2 de surface corporelle par jour administrée pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

La/les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou coupée(s).

Les gélules d'Hycamtin peuvent être prises pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie ultérieure

Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit ≥ 1 x 109/l, le nombre de plaquettes soit ≥ 100 x 109/l, et que le taux d'hémoglobine soit ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant eu une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m2/jour pour obtenir 1,9 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,5 mg/m²/jour si nécessaire).

Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 109/l. Au cours des études cliniques, le topotécan était arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1,5 mg/m²/jour.

Pour les patients présentant une diarrhée de Grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m2/jour pour les cures suivantes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Pour les patients présentant une diarrhée de Grade 2, la dose pourra être réduite selon les mêmes modalités.

Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments anti-diarrhéiques est importante. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption du traitement par topotécan (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Populations particulières Patients insuffisants rénaux

Chez les patients ayant un carcinome du poumon à petites cellules et une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, la dose recommandée de topotécan oral en monothérapie est de 1,9 mg/m2/jour pendant cinq jours consécutifs. Si cette dose a été bien tolérée, elle pourra être augmentée à 2,3 mg/m2/jour pour les cures suivantes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données limitées issues de patients Coréens avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min suggèrent qu'une réduction supplémentaire de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation chez les patients avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min.

Patients insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique d'HYCAMTIN, gélules n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée. Les données disponibles sont insuffisantes avec HYCAMTIN, gélules pour établir une recommandation de dose pour ce groupe de patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Sujets âgés

Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes. Toutefois, dans les deux études dans lesquelles le topotécan était administré à la fois par voie orale et intraveineuse, les patients âgés de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté une augmentation des diarrhées chimio-induites par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

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