Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Adéfovir dipivoxil 10.0 mg
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 113 mg de lactose monohydraté.
EXCIPIENTS
Amidon prégélatinisé
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Talc
Magnésium stéarate

Indications thérapeutiques


Hepsera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :

  • une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT), une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées. L'instauration du traitement par Hepsera devra être envisagée uniquement lorsqu' aucun autre agent antiviral disposant d'une barrière génétique plus élevée à la résistance n'est disponible ou approprié (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
  • une maladie hépatique décompensée, en association avec un second agent exempt de résistance croisée à Hepsera.

  • Hépatite B chronique

Contre-indications


  • Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.


  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace

Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant 48 semaines de traitement par l'adéfovir dipivoxil ont été l'asthénie (13 %), les céphalées (9 %), les douleurs abdominales (9 %) et les nausées (5 %).

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors d'un traitement par l'adéfovir dipivoxil allant jusqu'à 203 semaines ont été une augmentation de la créatinine (7 %) et l'asthénie (5 %).

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience issue de la pharmacovigilance depuis la commercialisation et de trois études cliniques pivotales menées sur des patients atteints d'hépatite B chronique :

  • deux études contrôlées versus placebo dans lesquelles 522 patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée ont reçu un traitement en double aveugle par 10 mg d'adéfovir dipivoxil (n = 294) ou un placebo (n = 228) pendant 48 semaines.

  • une étude en ouvert dans laquelle des patients en pré- (n = 226) ou post- (n = 241) transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine ont été traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil une fois par jour pendant jusqu'à 203 semaines (médiane 51 et 99 semaines, respectivement).

Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement imputables au traitement sont énumérés ci-après, par classes de systèmes d'organes corporels et par fréquence (voir Tableau 1). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou fréquence indéterminée (identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'adéfovir dipivoxil sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation

Fréquence Adéfovir dipivoxil
Affections du système nerveux :
Fréquents : Céphalées
Affections gastro-intestinales :
Fréquents : Diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées, flatulences
Indéterminée : Pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquents : Rash, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Indéterminée : Ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) et myopathie, tous les deux associées à une tubulopathie rénale proximale
Affections du rein et des voies urinaires :
Très fréquents : Augmentation de la créatinine
Fréquents : Insuffisance rénale, fonction rénale anormale, hypophosphatémie
Peu fréquents : Tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquents : Asthénie

c. Description de certains effets indésirables particuliers

Aggravation de l'hépatite :

Des manifestations cliniques et biologiques d'aggravation de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Données à long terme sur la tolérance chez les patients atteints d'une maladie compensée :

Dans une étude à long terme évaluant la tolérance sur 125 patients AgHBe négatifs atteints d'une maladie hépatique compensée, le profil d'événements indésirables restait globalement inchangé après une durée médiane d'exposition de 226 semaines. Aucune modification cliniquement significative de la fonction rénale n'a été observée. Cependant des augmentations légères à modérées des concentrations sériques de créatinine, une hypophosphatémie et une diminution de la concentration en carnitine ont été rapportées lors de la poursuite du traitement chez 3 %, 4 % et 6 % des patients, respectivement.

Dans une étude à long terme évaluant la tolérance sur 65 patients AgHBe positifs atteints d'une maladie hépatique compensée (après une durée médiane d'exposition de 234 semaines), 6 patients (9 %) ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique d'au moins 0,5 mg/dl par rapport au taux initial, dont 2 patients qui ont arrêté l'étude en raison des concentrations sériques élevées de créatinine. Les patients ayant présenté une augmentation confirmée de la créatinine ≥ 0,3 mg/dl à la semaine 48 avaient un risque significativement plus élevé de présenter ultérieurement une augmentation confirmée de la créatinine ≥ 0,5 mg/dl. Une hypophosphatémie et une diminution de la concentration en carnitine ont chacune été rapportées chez 3 % des patients lors de la poursuite du traitement.

D'après les données obtenues depuis la commercialisation, le traitement au long cours par l'adéfovir dipivoxil peut entraîner une altération progressive de la fonction rénale et aboutir à une insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tolérance chez les patients atteints d'une maladie décompensée :

La toxicité rénale est une caractéristique importante du profil de tolérance de l'adéfovir dipivoxil chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans des études cliniques sur des patients sur liste d'attente ou en post-transplantation hépatique, quatre pour cent (19/467) des patients ont arrêté leur traitement par l'adéfovir dipivoxil à cause d'événements indésirables rénaux.

d.opulation pédiatrique

Les données de sécurité et d'efficacité étant insuffisantes, Hepsera ne devrait pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration décrit en Annexe V.

  • Céphalée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Nausée
  • Flatulence
  • Pancréatite
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Ostéomalacie
  • Douleur osseuse
  • Fracture
  • Myopathie
  • Tubulopathie rénale proximale
  • Augmentation de la créatininémie
  • Insuffisance rénale
  • Fonction rénale anormale
  • Hypophosphatémie
  • Syndrome de Fanconi
  • Asthénie
  • Aggravation de l'hépatite B chronique
  • Déficit en carnitine

Fertilité, grossesse et allaitement


Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par l'adéfovir dipivoxil.


Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez la femme enceinte.


Les études effectuées chez l'animal recevant de l'adéfovir par voie intraveineuse ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études effectuées chez l'animal traité par voie orale n'indiquent pas d'effet tératogène ou fœtotoxique.


L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'adéfovir dipivoxil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.


Il n'existe pas de données sur l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les procédures classiques recommandées d'immunisation des nourrissons afin de prévenir l'acquisition néonatale du VHB.


Allaitement

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. On recommande aux mères traitées par l'adéfovir dipivoxil de ne pas allaiter leur enfant.


Fertilité

Aucune donnée relative à l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité masculine et féminine.


Posologie et mode d'administration


Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite B chronique.


Posologie


Chez l'adulte : la dose recommandée d'Hepsera est de 10 mg (un comprimé) une fois par jour, à prendre par voie orale au moment ou en dehors des repas.


Ne pas administrer de doses supérieures.


La durée optimale de traitement n'est pas connue. La relation entre la réponse au traitement et l'évolution à long terme, par exemple le développement d'un carcinome hépatocellulaire ou d'une cirrhose décompensée, n'est pas connue.

Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, l'adéfovir doit être systématiquement utilisé en association avec un second agent exempt de résistance croisée à l'adéfovir afin de réduire le risque de développement d'une résistance et d'obtenir une suppression virale rapide.


Les patients doivent être suivis tous les six mois pour les marqueurs biochimiques, virologiques et sérologiques de l'hépatite B.


L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit :


  • Chez les patients AgHBe positifs ne présentant pas de cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
  • Chez les patients AgHBe négatifs ne présentant pas de cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose, il n'est pas recommandé d'interrompre le traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations particulières

Chez la personne âgée : aucune donnée ne permet de recommander une posologie pour les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Insuffisance rénale : L'adéfovir est éliminé par voie rénale et une adaptation de l'intervalle entre les administrations est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min et chez les patients sous dialyse. La fréquence recommandée des administrations selon la fonction rénale ne doit pas être dépassée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). La modification de l'intervalle recommandé entre les administrations est basée sur l'extrapolation de données limitées observées chez des patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) et peut ne pas être optimale.


Patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min :

Chez ces patients, il est recommandé d'administrer l'adéfovir dipivoxil (un comprimé à 10 mg) toutes les 48 heures. On ne dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de cet intervalle entre les administrations. La réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent donc être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et patients sous dialyse :

Il n'existe pas de données concernant la sécurité et l'efficacité permettant d'étayer l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min ou chez les patients sous dialyse. C'est pourquoi l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez ces patients n'est pas recommandée et ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels. Dans ce cas, les données limitées disponibles suggèrent que pour les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 29 ml/min, l'adéfovir dipivoxil (un comprimé à 10 mg) peut être administré toutes les 72 heures ; chez les patients sous hémodialyse, l'adéfovir dipivoxil (un comprimé à 10 mg) peut être administré tous les 7 jours après une dialyse continue de 12 heures (ou 3 sessions de dialyse, d'une durée de 4 heures chacune). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche des effets indésirables éventuels et afin de s'assurer du maintien de l'efficacité du traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). On ne dispose d'aucunes recommandations sur l'intervalle entre les administrations pour les autres patients sous dialyse (par exemple patients sous dialyse péritonéale ambulatoire) ou les patients non-hémodialysés ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Résistance clinique : Afin de réduire le risque de développement d'une résistance à l'adéfovir, les patients réfractaires à la lamivudine et les patients porteurs d'un VHB avec mutations de résistance à la lamivudine démontrées (rtL180M, rtA181T et/ou rtM204I/V) ne doivent pas être traités par l'adéfovir dipivoxil en monothérapie. L'adéfovir peut être utilisé en association avec la lamivudine chez les patients réfractaires à la lamivudine et les patients porteurs d'un VHB avec les mutations rtL180M et/ou rtM2041I/V. Cependant, le recours à un autre traitement devra être envisagé chez les patients porteurs d'un VHB présentant la mutation rtA181T en raison du risque de réduction de la sensibilité à l'adéfovir (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Afin de réduire le risque de résistance chez les patients recevant l'adéfovir dipivoxil en monothérapie, une modification du traitement doit être envisagée si les taux sériques d'ADN du VHB restent au dessus de 1 000 copies/ml après 1 an de traitement ou plus.


Population pédiatrique : Il n'est pas recommandé d'utiliser Hepsera chez les enfants âgés de moins de 18 ans du fait des limites des données de sécurité et d'efficacité disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Mode d'administration

Les comprimés d'Hepsera doivent être pris une fois par jour, par voie orale au moment ou en dehors des repas. 

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