Composition

(exprimée par : ml après reconstitution)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Lénograstim * (rHu G-CSF)33.6 Millions UI**
*Produit par la technique de l’ADN recombinant sur des cellules d’Ovaire d’Hamster Chinois (CHO).
**(correspondant à 263 microgrammes).
Excipient(s) à effet notoire : phénylalanine.
EXCIPIENTS
Poudre :
Arginine
Phénylalanine
Méthionine
Mannitol
Polysorbate 20
Chlorhydrique acide dilué (pour ajustement du pH)
Solvant :
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines de hamster
Capuchon de la seringue :
Latex

Indications thérapeutiques

GRANOCYTE est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans dans :

1) La réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et prolongées.

2) La réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles.

3) La mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells), chez les patients et chez les donneurs sains.

  • Neutropénie due à la chimiothérapie pour greffe de moelle
  • Neutropénie due à la chimiothérapie cytotoxique
  • Mobilisation de PBPCs

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages et des associations établis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effet sur la toxicité globale des chimiothérapies.

Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique.

Il ne doit pas être administré à des patients :

·         souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguë myéloïde de novo ;

·         âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo et/ou

·         souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).

  • Néoplasie myéloïde autre que leucémie aiguë myéloïde de novo
  • Leucémie aiguë myéloïde chez le sujet de moins de 55 ans
  • Leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable chez le sujet de moins de 55 ans
  • Phénylcétonurie
  • Enfant de moins de 2 ans
  • Allaitement
  • Grossesse

Effets indésirables

Le profil de tolérance est comparable chez les enfants, les adolescents et les adultes.

· Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :

Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

· Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques et dans la neutropénie induite par la chimiothérapie :

Dans les essais cliniques, l'incidence des évènements indésirables rapportés (15 %) a été la même chez les patients traités par GRANOCYTE ou par le placebo.

Ces évènements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec ce type de traitement et observés chez les patients traités par chimiothérapie.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections/inflammations de la cavité buccale, septicémie et infections, fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruption cutanée, alopécie et céphalées.

· Dans la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) chez les donneurs sains :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été transitoires et d'intensité faible à modérée : douleurs, douleurs osseuses, douleurs dorsales, asthénie, fièvre, céphalées et nausées, élévation des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines et du taux de LDH.

Une thrombopénie due au procédé d'aphérèse et une leucocytose ont été observées chez respectivement 42% et 24 % des sujets étudiés.

Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et de très rares cas de rupture splénique ont été rapportés.

Des réactions allergiques incluant une anaphylaxie ont été très rarement rapportées après la première administration sous cutanée de lénograstim.

· Effets indésirables pouvant engager le pronostic vital, rapportés depuis la mise sur le marché :

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n'est pas initié à temps, a été peu fréquemment rapporté (≥ 1/1000 à < 1/100) depuis la mise sur le marché, principalement chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Fréquences des effets indésirables issues des études cliniques et des données recueillies depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥10%) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à ≤1/100) ; rare (≥1/10000 à ≤1/1000) ; très rare (≤1/10000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Classes de Systèmes d'Organes MedDRA Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Biologie Elévation du taux de LDH
Affections hématologiques et du système lymphatique Leucocytose, Thrombocytopénie Augmentation du volume de la rate Rupture de la rate (5)
Affections du système nerveux Céphalées, Fatigue
Affections vasculaires Syndrome de fuite capillaire (6) Aortite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hémoptysie (8) Œdème pulmonaire (3), Pneumonie interstitielle, Infiltrations pulmonaires, Fibroses pulmonaires, Hémorragie pulmonaire (8)
Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Vascularites cutanées, Syndrome de Sweet (4), Erythème noueux, pyoderma gangrenosum, Syndrome de Lyell
Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiques (7) Douleurs (1)
Affections du rein et des voies urinaires Glomérulonéphrite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au site d'injection
Affections du système immunitaire Réaction allergique, Choc anaphylactique
Affections hépato-biliaires Elévation des ASAT/ALAT (2), Elévation des phosphatases alcalines

1 / Le risque d'apparition de douleurs est augmenté chez les personnes présentant un taux élevé de globules blancs, particulièrement lorsque la numération atteint ≥ 50 x109 /l.

2 / Une élévation transitoire des transaminases ASAT et/ou ALAT a été observée. Dans la majorité des cas, ces anomalies des fonctions hépatiques s'améliorent à l'arrêt du lénograstim.

3 / Certains cas de troubles respiratoires rapportés ont entrainé une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) pouvant être fatals.

4 / Les cas de syndrome de Sweet, d'érythème noueux et de pyoderma gangrenosum ont principalement été décrits chez des patients souffrant d'hémopathies malignes connues pour être associées à des dermatoses neutrophiliques, mais également dans des neutropénies non malignes.

5 / Des cas de rupture de rate chez des donneurs sains et chez des patients ont été rapportés après administration de G-CSFs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

6 / Des cas de syndromes de fuite capillaire pouvant engager le pronostic vital ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

7 / Incluant douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie et douleur dans les extrémités

8 / Des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés tels que dyspnée, hypoxie ou hémoptysie, incluant très rarement un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Elévation du taux de LDH
  • Leucocytose
  • Thrombocytopénie
  • Augmentation du volume de la rate
  • Rupture de la rate
  • Céphalée
  • Fatigue
  • Syndrome de fuite capillaire
  • Aortite
  • Hémoptysie
  • Oedème pulmonaire
  • Défaillance respiratoire
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Pneumonie interstitielle
  • Infiltrat pulmonaire
  • Fibrose pulmonaire
  • Hémorragie pulmonaire
  • Dyspnée
  • Hypoxie
  • Douleur abdominale
  • Vascularite cutanée
  • Syndrome de Sweet
  • Erythème noueux
  • Pyoderma gangrenosum
  • Syndrome de Lyell
  • Douleur musculosquelettique
  • Douleur
  • Douleur osseuse
  • Douleur dorsale
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur des extrémités
  • Glomérulonéphrite
  • Réaction au site d'injection
  • Réaction allergique
  • Choc anaphylactique
  • Elévation des ASAT
  • Elévation des ALAT
  • Elévation des phosphatases alcalines
  • Infection de la cavité buccale
  • Inflammation buccale
  • Septicémie
  • Infection
  • Fièvre
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Nausée
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Asthénie
  • Anaphylaxie
  • Hypotension
  • Hypo-albuminémie
  • Oedème
  • Hémoconcentration

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée disponible portant sur l'utilisation du lénograstim chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Le risque potentiel n'est pas connu dans l'espèce humaine.

GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n'a pas été étudié chez l'animal. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par GRANOCYTE.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.

La dose recommandée de GRANOCYTE est de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de 0,64 MUI (5µg) par kg et par jour :

· après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,

· après chimiothérapie cytotoxique établie,

· pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.

GRANOCYTE 34 Millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 1,8 m².

Pour la mobilisation de PBPCs avec GRANOCYTE seul, la dose recommandée est de 1,28 MUI (10µg) par kg et par jour.

Adultes

Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous cutanée SC. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.

L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50% des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement.

Après une chimiothérapie cytotoxique établie, GRANOCYTE doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration quotidienne de GRANOCYTE doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dans les 2 premiers jours de traitement, toutefois le traitement par GRANOCYTE ne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient plus tôt et la récupération plus rapidement.

Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique(PBPCs) après chimiothérapie, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en injection sous-cutanée débutant entre le 1er et le 5ème jour après la fin de la chimiothérapie, en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation.

GRANOCYTE doit être maintenu jusqu'à la dernière leucophérèse.

La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34+ établies par une méthode validée.  Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x106 cellules CD34+ collectées par kg.

Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 1,28 MUI (10 µg) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.

La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.

Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x106 cellules CD34+ collectées par kg.

Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie sous-cutanée pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10µg/kg permet d'obtenir la collecte de ≥ 3,0x106 cellules CD34+ collectées par kg à partir d'une seule leucophérèse chez 83% des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97% des sujets.

Patients âgés

Les essais cliniques avec GRANOCYTE ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites.

Population pédiatrique

La dose chez les enfants âgés de plus de 2 ans et chez les adolescents est la même que celle chez les adultes lorsqu'elle est utilisée pour réduire la durée des neutropénies après une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse ou après une chimiothérapie cytotoxique.

Des données très limitées sont disponibles dans la mobilisation des cellules souches périphériques à la dose adulte.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

GRANOCYTE 34 Millions UI/ml peut être utilisé chez les patients de surface corporelle allant jusqu'à 1,8 m².

Mode d'administration

GRANOCYTE peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Des recommandations particulières pour la manipulation et la préparation du produit sont données dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

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