Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Imatinib (sous forme de mésilate)100.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Hypromellose
Magnésium stéarate
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage du comprimé :
Fer oxyde rouge
Fer oxyde jaune
Macrogol
Talc
Hypromellose

Indications thérapeutiques


Glivec est indiqué dans le traitement :

  • des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.

  • des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.

  • des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.

  • des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.

  • des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).

  • des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1- PDGFRα.


    L'effet de Glivec sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.

    Glivec est indiqué dans

  • le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques.

  • le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités.

  • le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.


    Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST résécables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des GIST. L'expérience avec Glivec chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.


  • LMC Ph+
  • LMC Ph+ en phase chronique
  • LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique
  • LAL Ph+
  • Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs
  • Syndrome hyperéosinophilique et/ou leucémie chronique à éosinophiles
  • Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)
  • Risque significatif de rechute après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale
  • Dermatofibrosarcome protuberans

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Hypersensibilité imatinib
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Exposition au soleil

Effets indésirables

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration de Glivec et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvant être imputables au traitement par Glivec dans les deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose de Glivec.

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire du Glivec et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables

Infections et infestations
Peu fréquent : Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastroenterite, septicémie
Rare : Infection fongique
Fréquence indéterminée : Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare : Syndrome de lyse tumorale
Fréquence indéterminée : Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent : Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent : Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, eosinophilie, lymphadénopathie
Rare : Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : Anorexie
Peu fréquent : Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie
Rare : Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent : Insomnie
Peu fréquent : Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare : Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées2
Fréquent : Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent : Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale
Rare : Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Fréquence indéterminée : Oedème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent : Oedème des paupières, secretions lacrymales augmentées, hémorrhagie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent : Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorrhagie sclérale, hémorrhagie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
Rare : Cataracte, glaucome, œdème papillaire
Fréquence indéterminée : Hémorragie du corps vitré*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent : Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème pulmonaire
Rare : Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique
Fréquence indéterminée : Péricardite*, tamponnade*
Affections vasculaires4
Fréquent : Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent : Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud
Fréquence indéterminée : Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médisatinales
Fréquent : Dyspnée, epistaxis, toux
Peu fréquent : Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare : Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorrhagie pulmonaire
Fréquence indéterminée : Insuffisance respiratoire aiguë11*, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
Fréquent : Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent : Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale7, eructation, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite
Rare : Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Fréquence indéterminée : Ileus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*, ectasie vasculaire de l'antre gastrique (EVAG)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent : Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare : Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Oedème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent : Prurit, oedème de la face, peau sèche, erythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité
Peu fréquent : Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, eruption bulleuse
Rare : Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthèmateuse aiguë généralisée
Fréquence indéterminée : Erythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichenoïde*, lichen plan*, nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*, pseudoporphyrie*
Affections musculo-sqelettiques et systémiques
Très fréquent : Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10
Fréquent : Gonflement des articulations
Fréquent : Raideur articulaire et musculaire
Rare : Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Fréquence indéterminée : Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez l'enfant*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Fréquence indéterminée : Insuffisance rénale chronique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins, œdème du scrotum
Rare : Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Rétention hydrique et oedème, fatigue
Fréquent : Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent : Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent : Prise de poids
Fréquent : Perte de poids
Peu fréquent : Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines
Rare : Augmentation de l'amylasémie

* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de Glivec.

Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces évenements sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.

  1. La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

  2. Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

  3. Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.

  4. Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les pateinst atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

  5. L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquement observées chez les patients atteints de GIST.

  1. Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

  2. Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement ont été observées après la commercialisation.

  3. Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.

  4. Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.

Anomalies biologiques :

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN

< 1,0 x 109/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes

< 10 x 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par Glivec, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des

neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.

Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Zona
  • Herpes simplex
  • Inflammation nasopharyngée
  • Pneumonie
  • Sinusite
  • Cellulite
  • Infection des voies respiratoires hautes
  • Grippe
  • Infection des voies urinaires
  • Gastro-entérite
  • Septicémie
  • Infection fongique
  • Réactivation de l'hépatite B
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Hémorragie tumorale
  • Nécrose tumorale
  • Choc anaphylactique
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Anémie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie fébrile
  • Thrombocytémie
  • Lymphopénie
  • Aplasie médullaire
  • Eosinophilie
  • Lymphadénopathie
  • Anémie hémolytique
  • Micro-angiopathie thrombotique
  • Anorexie
  • Hypokaliémie
  • Augmentation de l'appétit
  • Hypophosphatémie
  • Diminution de l'appétit
  • Déshydratation
  • Goutte
  • Hyperuricémie
  • Hypercalcémie
  • Hyperglycémie
  • Hyponatrémie
  • Hyperkaliémie
  • Hypomagnésémie
  • Insomnie
  • Dépression
  • Diminution de la libido
  • Anxiété
  • Confusion
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Paresthésie
  • Troubles du goût
  • Hypo-esthésie
  • Migraine
  • Somnolence
  • Syncope
  • Neuropathie périphérique
  • Trouble de la mémoire
  • Sciatique
  • Syndrome des jambes sans repos
  • Tremblement
  • Hémorragie cérébrale
  • Hypertension intracrânienne
  • Convulsions
  • Névrite optique
  • Oedème cérébral
  • Oedème des paupières
  • Sécrétion lacrymale accrue
  • Hémorragie conjonctivale
  • Conjonctivite
  • Yeux secs
  • Vision trouble
  • Irritation oculaire
  • Douleur oculaire
  • Oedème orbitaire
  • Hémorragie sclérale
  • Hémorragie rétinienne
  • Blépharite
  • Oedème maculaire
  • Cataracte
  • Glaucome
  • Oedème papillaire
  • Hémorragie du corps vitré
  • Vertige labyrinthique
  • Acouphène
  • Perte auditive
  • Palpitation
  • Tachycardie
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Oedème pulmonaire
  • Arythmie
  • Fibrillation auriculaire
  • Arrêt cardiaque
  • Infarctus du myocarde
  • Angine de poitrine
  • Epanchement péricardique
  • Péricardite
  • Tamponnade
  • Bouffée vasomotrice
  • Hémorragie
  • Hypertension
  • Hématome
  • Hématome sous-dural
  • Extrémités froides
  • Hypotension
  • Syndrome de Raynaud
  • Thrombose
  • Embolie
  • Dyspnée
  • Epistaxis
  • Toux
  • Epanchement pleural
  • Douleur pharyngolaryngée
  • Pharyngite
  • Douleur pleurale
  • Fibrose pulmonaire
  • Hypertension pulmonaire
  • Hémorragie pulmonaire
  • Insuffisance respiratoire aiguë
  • Maladie pulmonaire interstitielle
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Douleur abdominale
  • Flatulence
  • Ballonnement
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Constipation
  • Sécheresse de la bouche
  • Gastrite
  • Stomatite
  • Mucite
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Eructation
  • Méléna
  • Oesophagite
  • Ascite
  • Ulcère gastrique
  • Hématémèse
  • Chéilite
  • Dysphagie
  • Pancréatite
  • Colite
  • Iléus
  • Affection abdominale inflammatoire
  • Obstruction intestinale
  • Perforation gastro-intestinale
  • Diverticulite
  • Ectasie vasculaire de l'antre gastrique
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Hyperbilirubinémie
  • Hépatite
  • Ictère
  • Insuffisance hépatique
  • Nécrose hépatique
  • Oedème péri-orbitaire
  • Dermatite
  • Eczéma
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Oedème de la face
  • Peau sèche
  • Erythème
  • Alopécie
  • Sueurs nocturnes
  • Réaction de photosensibilité
  • Rash pustuleux
  • Contusion
  • Hypersudation
  • Urticaire
  • Ecchymose
  • Tendance augmentée aux ecchymoses
  • Hypotrichose
  • Hypopigmentation cutanée
  • Dermatite exfoliative
  • Ongle cassant
  • Folliculite
  • Pétéchie
  • Psoriasis
  • Purpura
  • Hyperpigmentation cutanée
  • Eruption bulleuse
  • Syndrome de Sweet
  • Décoloration des ongles
  • Oedème de Quincke
  • Rash vésiculeux
  • Erythème polymorphe
  • Vascularite leucocytoclasique
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Pustulose exanthématique aiguë généralisée
  • Erythrodysesthésie palmoplantaire
  • Kératose lichénoïde
  • Lichen plan
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
  • Pseudoporphyrie
  • Crampe musculaire
  • Spasme musculaire
  • Douleur musculosquelettique
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Douleur osseuse
  • Gonflement des articulations
  • Raideur articulaire
  • Raideur musculaire
  • Faiblesse musculaire
  • Arthrite
  • Rhabdomyolyse
  • Myopathie
  • Nécrose avasculaire
  • Nécrose de la hanche
  • Retard de croissance chez l'enfant
  • Douleur rénale
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Pollakiurie
  • Insuffisance rénale chronique
  • Gynécomastie
  • Dysfonctionnement érectile
  • Ménorragie
  • Menstruation irrégulière
  • Troubles sexuels
  • Douleur des mamelons
  • Gonflement des seins
  • Oedème du scrotum
  • Corps jaune hémorragique
  • Kyste ovarien hémorragique
  • Rétention hydrique
  • Oedème
  • Fatigue
  • Faiblesse
  • Pyrexie
  • Anasarque
  • Frissons
  • Rigidité
  • Douleur thoracique
  • Malaise
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Augmentation de la créatininémie
  • Augmentation de la créatine phosphokinase
  • Augmentation de la lacticodéshydrogénase
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Augmentation de l'amylasémie
  • Cytopénie
  • Augmentation des transaminases
  • Hépatite cytolytique
  • Hépatite cholestatique
  • Insuffisance hépatique aiguë
  • Hépatite fulminante

Fertilité, grossesse et allaitement


Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.


Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant été traitées par Glivec. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n'est pas connu. Glivec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.


Allaitement

Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doivent pas allaiter.


Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Glivec et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par Glivec doivent consulter leur médecin.


Posologie et mode d'administration


Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.


Pour toutes les autres doses que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations de doses ci-dessous) un comprimé à 100 mg sécable est disponible.

Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé à 400 mg (non sécable) est disponible.


La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.


Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).


Posologie dans la LMC chez l'adulte

Patients adultes en phase chronique de LMC : la posologie recommandée est de 400 mg/j. La phase chronique est définie par l'ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 x 109/l.


Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d'un des critères suivants : blastes ≥ 15% mais < 30% dans le sang ou la mœlle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang ≥ 20%, plaquettes < 100 x 109/l indépendamment du traitement.


Patients adultes en crise blastique : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.

Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.


En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.


Posologie dans la LMC chez l'enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques Propriétés Pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques ). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.


L'augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu'à 570 mg/m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.


Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte

La posologie recommandée de Glivec est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.


Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, Glivec s'est montré efficace et sûre lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée de traitement par Glivec peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés de Glivec ont fourni de meilleurs résultats.


Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par Glivec à la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.


Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg).


Posologie dans les SMD/SMP

La posologie recommandée de Glivec est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.


La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par Glivec a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

Posologie dans les SHE/LCE

La dose recommandée de Glivec est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.


Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.

Posologie dans les GIST

Patients adultes atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques : la posologie recommandée est de 400 mg/j.


Les données concernant l'effet de l'augmentation des doses de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez des patients en progression lorsqu'ils sont traités à la plus faible dose sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Durée du traitement : dans les études cliniques menées chez des patients atteints de GIST, le traitement par Glivec a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse n'a pas été étudié.


La dose recommandée de Glivec est de 400 mg par jour dans le traitement adjuvant des patients adultes après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST). La durée optimale de traitement n'a pas encore été établie. La durée de traitement dans les essais cliniques dans cette indication était de 36 mois (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Posologie dans le DFSP

La posologie recommandée de Glivec est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.


Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par Glivec doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.


En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, Glivec doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduite chez l'adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.


Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :

SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)

PN < 1,0 x 109 /l et/ou plaquettes < 50 x 109 /l

1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ³ 1,5 x 109 /l et plaquettes ³ 75 x 109 /l.

2. Reprendre le traitement par Glivec à la dose antérieure (c’est à dire avant l’effet indésirable sévère).

LMC en phase chronique, SMD/SMP et GIST (dose initiale 400 mg) SHE/LCE (à la dose de 400 mg)

PN < 1,0 x 109 /l et/ou plaquettes < 50 x 109 /l

1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ³ 1,5 x 109 /l et plaquettes ³ 75 x 109 /l.

2. Reprendre le traitement par Glivec à la dose antérieure (c’est à dire avant l’effet indésirable sévère).

3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109 /l et/ou plaquettes < 50 x 109 /l, répéter l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose de 300 mg.

LMC en phase chronique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2 )

PN < 1,0 x 109 /l et/ou plaquettes < 50 x 109 /l

1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ³ 1,5 x 109 /l et plaquettes ³ 75 x 109 /l.

2. Reprendre le traitement par Glivec à la dose antérieure (c’est à dire avant l’effet indésirable sévère).

3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109 /l et/ou plaquettes < 50 x 109 /l, répéter l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose de 260 mg/m2 .

LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale 600 mg)

a PN < 0,5 x 109 /l et/ou plaquettes < 10 x 109 /l

1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).

2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose de Glivec à 400 mg.

3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg.

4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ³ 1 x 109 /l et plaquettes ³ 20 x 109 /l, puis reprendre le traitement à 300 mg.

LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2 )

a PN < 0,5 x 109 /l et/ou plaquettes < 10 x 109 /l

1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).

2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose de Glivec à 260 mg/m2 .

3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m2 .

4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ³ 1 x 109 /l et plaquettes ³ 20 x 109 /l, puis reprendre le traitement à 200 mg/m2

DFSP (à la dose de 800 mg)

PN < 1,0 x 109 /l et/ou plaquettes < 50 x 109 /l

1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ³ 1,5 x 109 /l et plaquettes ³ 75 x 109 /l.

2. Reprendre le traitement par Glivec à la dose de 600 mg.

3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109 /l et/ou plaquettes < 50 x 109 /l, répéter l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose réduite de 400 mg.

PN = Polynucléaires Neutrophiles

a survenant après au moins 1 mois de traitement

Populations spéciales

Enfant : Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de moins d'un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de SMD/SMP, de DFSP, de GIST et de SHE/LCE.


La sécurité et l'efficatité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP, GIST et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement disponibles sont résumées dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.


Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).


Classification des altérations hépatiques :


Altération de la fonction hépatique

Tests de la fonction hépatique

Légere

Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine

totale est > LSN)

Modérée

Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et

< 3,0 fois la LSN

ASAT quelle que soit la valeur

Importante

Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et

< 10 fois la LSN

ASAT quelle que soit la valeur

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


Personnes âgées : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées.

 

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