Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Afatinib (sous forme de dimaléate)20.0 mg
Excipient à effet notoire
Un comprimé pelliculé contient 118 mg de lactose (sous forme monohydratée).
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Crospovidone (type A)
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Hypromellose
Macrogol 400
Titane dioxyde
Talc
Polysorbate 80

Indications thérapeutiques

GIOTRIF est indiqué en monothérapie dans les traitements suivants :

•     Patients adultes naïfs de TKI anti EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l'EGFR.

•     Patients adultes ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation active de l'EGFR
  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique

Contre-indications

Hypersensibilité à l'afatinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Enfant de moins de 18 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Malabsorption du glucose et du galactose
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 15 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Grossesse

Effets indésirables


Résumé du profil de tolérance

Les types d'effets indésirables étaient généralement associés au mécanisme d'action de l'afatinib d'inhibition de l'EGFR. Le résumé de tous les effets indésirables est présenté dans le Tableau 2. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée et les événements cutanés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ainsi que la stomatite et la paronychie (voir aussi Tableaux 3, 4 et 5). En général, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration) a conduit à une baisse de la fréquence des effets indésirables fréquents.


Chez les patients traités par GIOTRIF une fois par jour à la dose de 40 mg, la dose a été diminuée en raison des effets indésirables chez 57 % des patients de l'essai LUX-Lung 3 et chez 25 % des patients de l'essai LUX-Lung 8. L'arrêt du traitement dû à une diarrhée et à une éruption cutanée/acné était respectivement de 1,3 % et 0 % dans l'essai LUX-Lung 3 et de 3,8 % et 2,0 % dans l'essai LUX- Lung 8.


Des effets indésirables de type API ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités par afatinib. La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, bien que dans ces cas il y avait d'autres étiologies possibles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Liste des effets indésirables

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables de tous les essais dans le CBNPC et des données issues de l'expérience acquise après la mise sur le marché de ce produit avec des doses quotidiennes de GIOTRIF de 40 mg ou de 50 mg en monothérapie.

Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence


Systèmes d'organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et infestations

Paronychie1

Cystite



Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Déshydratation Hypokaliémie



Affections du système nerveux


Dysgueusie



Affections oculaires


Conjonctivite Sécheresse oculaire

Kératite


Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales


Epistaxis


Rhinorrhée

Affection pulmonaire interstitielle


Affections

gastro-intestinales

Diarrhée Stomatite2 Nausées

Vomissements


Dyspepsie Chéilite

Pancréatite


Affections hépatobiliaires


Augmentation de l'alanine aminotransférase


Augmentation de l'aspartate aminotransférase



Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée3 Dermatite acnéiforme4 Prurit5

Sécheresse cutanée6


Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire Troubles unguéaux8


Syndrome de Stevens- Johnson7 Nécrolyse épidermique toxique7

Affections

musculo-squelettiques et systémiques


Spasmes musculaires



Affections du rein et des voies urinaires


Atteinte rénale/ insuffisance rénale



Troubles généraux et anomalies au site

d'administration



Pyrexie



Investigations


Perte de poids



1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

5 Comprend prurit, prurit généralisé

6 Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée

7 D'après les données issues de l'expérience acquise après la mise sur le marché de ce produit.

8 Comprend trouble unguéal, onycholyse, toxicité unguéale, onychoclasie, ongle incarné, ongle de couturière,

onychomadèse, coloration anormale de l'ongle, dystrophie unguéale, ongle strié et onychogryphose


Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF apparaissant chez au moins 10 % des patients ayant participé à l'essai LUX-Lung 3 et LUX-Lung 7 sont résumés dans les tableaux 3 et 4 par grade selon les critères communs de toxicité de l'institut national du cancer (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria : NCI-CTC).


Tableau 3 : Effets indésirables très fréquents de l'essai LUX-Lung 3



GIOTRIF

(40 mg/jour)

N = 229

Pémétrexed/ Cisplatine N = 111

Grade

NCI-CTC

Tout grade

3

4

Tout grade

3

4

Terme préférentiel MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations

Paronychie1

57,6

11,4

0

0

0

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

20,5

3,1

0

53,2

2,7

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

13,1

0

0

0,9

0,9

0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée Stomatite2

95,2

69,9

14,4

8,3

0

0,4

15,3

13,5

0

0,9

0

0

Chéilite

12,2

0

0

0,9

0

0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée3

70,3

34,9

29,7

19,2

14

2,6

0,4

0,4

0

0

0

0

6,3

0

1,8

0,9

0

0

0

0

0

0

0

0

Dermatite acnéiforme4

Sécheresse cutanée5

Prurit6

Investigations

Perte de poids

10,5

0

0

9,0

0

0

1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

5 Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée

6 Comprend prurit, prurit généralisé

Tableau 4 : Effets indésirables très fréquents de l'essai LUX Lung 7



GIOTRIF

(40 mg/jour)

N = 160

Gefitinib


N = 159

Grade NCI-CTC

Tout

grade

3

4

Tout

grade

3

4

Terme préférentiel MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations


Paronychie1

57,5

1,9

0

17,0

0,6

0

Cystite2

11,3

1,3

0

7,5

1,3

0,6

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

27,5

1,3

0

24,5

1,9

0

Hypokaliémie3

10,6

2,5

1,3

5,7

1,3

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rhinorrhée4

19,4

0

0

7,5

0

0

Epistaxis

18,1

0

0

8,8

0

0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

90,6

13,8

0,6

64,2

3,1

0

Stomatite5

64,4

4,4

0

27,0

0

0

Nausées

25,6

1,3

0

27,7

1,3

0

Vomissements

19,4

0,6

0

13,8

2,5

0

Dyspepsie

10,0

0

0

8,2

0

0

Affections hépatobiliaires

Augmentation de l'alanine aminotransférase

11,3

0

0

27,7

8,8

0,6

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée6

80,0

7,5

0

67,9

3,1

0

Sécheresse cutanée

32,5

0

0

39,6

0

0

Prurit7

25,6

0

0

25,2

0

0

Dermatite acnéiforme8

23,8

1,9

0

32,1

0,6

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre

13,8

0

0

6,3

0

0

Investigations

Perte de poids

10,0

0,6

0

5,7

0,6

0

1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

2 Comprend cystite, infection des voie urinaires

3 Comprend hypokaliémie, baisse du potassium sanguin

4 Comprend rhinorrhée, inflammation nasale

5 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale

6 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

7 Comprend prurit, prurit généralisé

8 Comprend dermatite acnéiforme, acné


Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies ont été observées pour les tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT) chez les patients recevant 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. Des augmentations des ALAT de grade 2 (> 2,5 à 5,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) sont survenues chez < 8 % des patients traités par ce médicament. Des augmentations de grade 3 (> 5,0 à 20,0 fois la LSN) sont survenues chez < 4 % des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF et survenant chez au moins 10 % des patients traités dans l'essai LUX-Lung 8 sont résumés dans le Tableau 5 en fonction de leur grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).


Tableau 5 : Effets indésirables très fréquents dans l'essai LUX-Lung 8*.



GIOTRIF (40 mg/jour)

N = 392

Erlotinib

N = 395

Grade NCI-CTC

Tout grade

3

4

Tout grade

3

4

Terme préférentiel MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations

Paronychie1

11,0

0,5

0

5,1

0,3

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

24,7

3,1

0

26,1

2,0

0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Stomatite2 Nausées

74,7

30,1

20,7

9,9

4,1

1,5

0,8

0

0

41,3

10,6

16,2

3,0

0,5

1,0

0,3

0

0,3

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée3

Dermatite acnéiforme4

60,7

14,0

5,4

1,3

0

0

56,7

18,0

8,1

2,5

0

0

* Signalant la fréquence des patients présentant des effets indésirables de toute cause

1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme


Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies des tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT) ont été observées chez les patients recevant 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. Des augmentations de l'ALAT de grade 2 et de grade 3 sont survenues, respectivement, chez 1 % et 0,8 % des patients traités par GIOTRIF (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Paronychie
  • Affection du lit unguéal
  • Cystite
  • Diminution de l'appétit
  • Déshydratation
  • Hypokaliémie
  • Dysgueusie
  • Conjonctivite
  • Sécheresse oculaire
  • Kératite
  • Epistaxis
  • Rhinorrhée
  • Affection pulmonaire interstitielle
  • Diarrhée
  • Stomatite
  • Stomatite aphteuse
  • Inflammation de la muqueuse buccale
  • Ulcération buccale
  • Erosion de la muqueuse buccale
  • Nausée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Chéilite
  • Pancréatite
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Eruption cutanée
  • Dermatite acnéiforme
  • Acné
  • Acné pustuleuse
  • Prurit cutané
  • Prurit généralisé
  • Sécheresse cutanée
  • Gerçure cutanée
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Troubles unguéaux
  • Onycholyse
  • Toxicité unguéale
  • Onychoclasie
  • Ongle incarné
  • Ongle de couturière
  • Onychomadèse
  • Modification de la couleur des ongles
  • Dystrophie unguéale
  • Stries unguéales
  • Onychogryphose
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Spasme musculaire
  • Atteinte rénale
  • Insuffisance rénale
  • Pyrexie
  • Perte de poids
  • Eruption bulleuse
  • Eruption vésiculeuse
  • Exfoliation cutanée

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

 

Grossesse

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR sont susceptibles d'avoir des effets nocifs sur le foetus.

Les études menées chez l'animal avec l'afatinib n'ont pas indiqué d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études menées chez l'animal jusqu'à des niveaux de doses létales pour la mère n'ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables étaient limitées au niveau des doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux taux observés chez les patients (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par GIOTRIF, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le foetus.

 

Allaitement

Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l'afatinib est excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base de ces données, il est probable que l'afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l'enfant allaité. Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

 

Fertilité

Il n'a pas été conduit d'études sur la fertilité dans l'espèce humaine avec l'afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

Posologie et mode d'administration


Le traitement par GIOTRIF doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.


Le statut mutationnel de l'EGFR doit être établi avant l'initiation du traitement par GIOTRIF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Posologie

La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour.


Ce médicament doit être pris sans nourriture. Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).


Le traitement par GIOTRIF doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce qu'il ne soit plus toléré par le patient (voir Tableau 1 ci-dessous).


Augmentation de la dose

Une augmentation de la dose jusqu'à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients qui tolèrent une dose de départ de 40 mg/jour (c'est-à-dire absence de diarrhée, d'éruption cutanée, de stomatite et d'autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) pendant le premier cycle de traitement (21 jours pour les CBNPC avec une mutation de l'EGFR et 28 jours pour les CBNPC de type épidermoïde). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d'une réduction de dose. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.


Adaptation de dose en cas d'effets indésirables

Les effets indésirables symptomatiques (par exemple, diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement et des réductions de dose ou par l'arrêt du traitement par GIOTRIF, comme indiqué dans le Tableau 1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Tableau 1 : Informations concernant l'adaptation de dose en cas d'effets indésirables


Effets indésirables de grade CTCAEa

Dose recommandée

Grade 1 ou Grade 2

Pas d'interruption b

Pas d'adaptation de dose

Grade 2 (prolongé c ou non toléré) ou Grade > 3

Interrompre le traitement jusqu'au retour à un Grade

0/1 b

Reprendre le traitement avec une réduction de dose par paliers de 10 mg d

a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI

b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être pris immédiatement et poursuivis en

 

cas de diarrhée persistante jusqu'à la disparition des selles liquides.

 

 c > 48 heures de diarrhée et/ou > 7 jours d'éruption cutanée

 

d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par GIOTRIF doit être envisagé


Le diagnostic d'affection pulmonaire interstitielle (API) doit être envisagé chez un patient qui développe des signes aigus ou qui présente une aggravation des symptômes respiratoires, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation diagnostique. Si une API est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté et un traitement approprié sera initié si nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Oubli d'une dose

Si une dose est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu'il s'en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.


Utilisation d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp)

Si des inhibiteurs de la P-gp doivent être pris, ils doivent être administrés le plus à distance possible de la prise de GIOTRIF. Cela signifie qu'il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Populations particulières

Patients atteints d'une insuffisance rénale

L'exposition à l'afatinib s'est révélée plus importante chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2). Il convient de surveiller les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2) et d'ajuster la dose de GIOTRIF si elle n'est pas tolérée.

Le traitement par GIOTRIF n'est pas recommandé chez les patients qui présentent un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2) ou qui sont en dialyse.


Patients atteints d'une insuffisance hépatique

L'exposition à l'afatinib n'est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Le traitement n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de GIOTRIF dans la population pédiatrique dans l'indication du CBNPC. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n'est pas recommandé.


Mode d'administration

Ce médicament s'administre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis agité de temps à autre pendant 15 min au maximum, jusqu'à ce qu'il se soit dispersé en très petites particules. La dispersion doit être bue immédiatement. Le verre doit être rincé avec environ 100 ml d'eau, qui doivent également être bus. La dispersion peut également être administrée au moyen d'une sonde gastrique.


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