Composition

(exprimée par : Seringue préremplie)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Daltéparine sodique 5000.0 UI anti-Xa
EXCIPIENTS
Eau pour préparations injectables

Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Ses indications sont les suivantes :

·         Traitement prophylactique de !a maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé ainsi qu'en chirurgie oncologique.

·         Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes (TVP) chez les patients alités pour une affection médicale aiguë :

o   une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA,

o   une insuffisance respiratoire aiguë,

o   ou un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.

·         Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée ≤ 4 heures).

  • Prophylaxie de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie
  • Prophylaxie de thrombose veineuse profonde chez le patient alité
  • Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

·         hypersensibilité à la daltéparine sodique, à d'autres héparines de bas poids moléculaire/  héparines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition Liste des excipients

·         antécédents de thrombopénie immuno-allergique induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II confirmée ou soupçonnée induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

·         manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) 

·         lésion organique susceptible de saigner 

·         ulcère gastro-duodénal aigu 

·         hémorragie intracérébrale ou autre hémorragie active 

·         troubles sévères de la coagulation 

·         endocardite infectieuse aiguë ou subaiguë 

·         lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, des yeux ou des oreilles 

·         une anesthésie péridurale ou une ponction lombaire ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif à doses élevées par HBPM (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aiguë, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable).

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

·         insuffisance rénale sévère, (clairance de créatinine de l'ordre de 30 ml/min, selon l'estimation de la formule de Cockroft voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

  • Antécédent de thrombopénie grave de type II sous héparine
  • Tendance hémorragique liée à des troubles de l'hémostase en dehors des coagulations intravasculaires disséminées
  • Lésion organique susceptible de saigner
  • Ulcère gastroduodénal
  • Hémorragie
  • Troubles sévères de la coagulation
  • Endocardite infectieuse
  • Lésion du système nerveux central
  • Lésion oculaire
  • Lésion auriculaire
  • Intervention chirurgicale cérébrale
  • Intervention chirurgicale ophtalmique
  • Chirurgie de l'oreille interne
  • Chirurgie de l'oreille moyenne
  • Voie IM
  • Anesthésie péridurale
  • Ponction lombaire
  • Allaitement
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn) en dehors de l'hémodialyse
  • Porteur de prothèse valvulaire

Effets indésirables

Environ 3% des patients ayant reçu un traitement prophylactique ont fait l'objet d'un rapport d'effets secondaires.

Les effets indésirables rapportés qui peuvent être liés à la daltéparine sodique, sont listés ci-dessous selon la classification par système-organe et par leur fréquence : fréquents (³ 1/100, < 1/10), peu fréquents (³ 1/1 000, < 1/100), rares(³ 1/10 000).

Classe de système d'organe

Fréquence

Réactions indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Thrombopénie modérée (Type I), généralement réversible pendant le traitement 

Rare

Thrombopénie immuno-allergique induite par l'héparine (Type II, avec ou sans complications thrombotiques associées)

Fréquence indéterminée*

Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible de la numération plaquettaire

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Fréquence indéterminée*

Réactions anaphylactiques

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée*

Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées, dont certaines fatales

Affections vasculaires

Fréquent

Hémorragie

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée*

Des hémorragies rétro-péritonéales ont été rapportées, dont certaines fatales

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Elévation transitoire des transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare

Nécrose cutanée au site d'injection a été rapportée avec des héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.

Alopécie transitoire.

Fréquence indéterminée*

Eruption cutanée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Hématome sous-cutané au site d'injection

Douleur au site d'injection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rare

Hématome rachidien ou épidural (voir rubriques Contre-indications Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

*(Ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·           Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement en présence :

o   de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques Contre-indications Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ;

o   de non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi/risque hémorragique),

Le risque d'hémorragie est dose-dépendant. La plupart des hémorragies sont modérées. Certains cas graves ont été rapportés, dont certains fatals.

De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

·           L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

·           Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :

o   les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement,

o   rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

·           Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

·           Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitement prolongé, bien que ce risque n'ait pas été observé avec la daltéparine.

Les produits à base d'héparine peuvent provoquer un hypoaldostéronisme, pouvant conduire à une augmentation du potassium plasmatique.

Plus rarement, une hyperkaliémie significative sur le plan clinique peut se produire, surtout chez les insuffisants rénaux chroniques et les diabétiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables attendus chez l'enfant semblent être identiques à ceux observés chez l'adulte. La sécurité sur une administration à long terme de dalteparine n'a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Thrombopénie
  • Thrombopénie induite par l'héparine de type Il
  • Elévation des plaquettes
  • Hypersensibilité
  • Réaction anaphylactique
  • Hémorragie intracrânienne
  • Hémorragie
  • Hémorragie rétropéritonéale
  • Elévation des transaminases
  • Nécrose cutanée au site d'injection
  • Purpura au point d'injection
  • Placard érythémateux infiltré et douloureux au point d'injection
  • Alopécie
  • Eruption cutanée
  • Hématome sous-cutané au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Hématome rachidien
  • Hématome épidural
  • Hématome intrarachidien
  • Manifestation allergique
  • Manifestation allergique cutanée
  • Ostéoporose
  • Hypo-aldostéronisme
  • Hyperkaliémie

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité foetale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l'administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF). La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » (“Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity“ (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni foetotoxique de la daltéparine sodique (voir rubrique Données de sécurité précliniques Données de sécurité préclinique).

L'anesthésie péridurale  est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d'anticoagulants (voir rubrique Contre-indications Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). 

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l'activité anti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

Allaitement

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d'anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8% par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3ème au 5ème jour d'allaitement, 2 à 3 heures après l'administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n'est attendu. Cependant, le traitement par la daltéparine sodique ne peut être instauré pendant l'allaitement que si les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels pour le nourrisson. 

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par FRAGMINE pour la mère.

Fertilité

Sur la base des données cliniques actuelles, rien n'indique que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, les rapports sexuels, ni le développement péri- et postnatal n'a été relevé lors de tests de la daltéparine sodique sur l'animal.

Posologie et mode d'administration

VOIE SOUS-CUTANEE (en dehors de l'indication en hémodialyse).

Cette présentation est adaptée à l'adulte.

Ne pas injecter par voie I.M.

1 ml de FRAGMINE 5 000 U.l. anti Xa/0,2 ml correspond environ à 25 000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

Les seringues pré-remplies à 2 500 U.l. et 5 000 U.l. anti-Xa de daltéparine se présentent sous un volume identique (0,2 ml).

Utilisation du système de sécurité de l'aiguille (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Technique de l'injection sous-cutanée

·         Ne pas purger la bulle d'air.

·         L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.

·         L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traitement prophylactique de la MTEV en chirurgie

Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventions chirurgicales effectuées sous anesthésie générale.

Pour les techniques de rachianesthésie et d'anesthésie péridurale, l'intérêt de l'injection préopératoire doit être évalué en raison du risque théorique accru d'hématome intra-rachidien (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : elle doit être fonction du niveau de risque individuel, lié au patient et au type de chirurgie.

·         Situation à risque thrombogène modéré :

Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque thrombo-embolique élevé, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2 500 U.l. anti-Xa.

Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injection effectuée 2 heures avant l'intervention.

·         Situation à risque thrombogène élevé : chirurgie de la hanche et du genou :

La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa à raison d'une injection quotidienne.

La première injection sera pratiquée :

o    soit dans les 2 heures avant l'intervention dans le cas d'une moitié de dose (2 500 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 12 heures plus tard.

o    soit le soir précédant l'intervention dans le cas d'une dose totale (5 000 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 24 heures plus tard.

·         Autres situations :

·         Lorsque le risque thrombo-embolique lié au type de chirurgie (notamment cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie thrombo-embolique) paraît majoré, on peut envisager le recours à une posologie prophylactique identique à celle de l'orthopédie à risque élevé (hanche, genou).

·         En chirurgie oncologique, la daltéparine a établi son efficacité à la posologie de 5 000 U.l. anti-Xa par jour, selon le même schéma posologique qu'en chirurgie orthopédique de hanche.

·         Durée du traitement :

·         Le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres inférieurs, doit être maintenu jusqu'à déambulation active et complète du patient :

·         en chirurgie générale, la durée du traitement par HBPM doit être inférieure à 10 jours, en dehors d'un risque thromboembolique veineux particulier lié au patient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, surveillance plaquettaire) ;

·         l'intérêt d'un traitement prophylactique en chirurgie orthopédique de hanche, par une injection de daltéparine sodique à la dose de 5 000 U.l. anti-Xa/j durant 35 jours après l'intervention, a été établi ;

·         si le risque thromboembolique veineux persiste au-delà de la période de traitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de la prophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux. Toutefois, le bénéfice clinique d'un traitement à long terme par héparine de bas poids moléculaire ou par anti-vitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle.

Traitement prophylactique en milieu médical

Dose administrée :

La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 ml, à raison d'une injection sous-cutanée par jour.

Durée du traitement :

Le bénéfice du traitement a été établi pour une durée de traitement comprise entre 12 et 14 jours. Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant l'efficacité et la sécurité d'une prophylaxie prolongée au-delà de 14 jours. Si les facteurs de risque thromboemboliques persistent, il est nécessaire d'envisager un traitement prophylactique prolongé, notamment par anti-vitamine K.

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle/hémodialyse

INJECTION PAR VOIE INTRAVASCULAIRE (dans la ligne artérielle du circuit de la dialyse).

Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale est obtenue en injectant une dose initiale de 5 000 U.l. Anti-Xa dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance.

Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Elle est susceptible d'être modifiée ultérieurement, en raison, de l'importante variabilité intra et interindividuelle et de la durée de la séance.

De plus, les posologies recommandées pour des séances > 4 heures sont :

·         dose initiale : injection directe de 30 à 35 U.l. anti-Xa/kg

·         dose d'entretien : perfusion de 10 à 15 U.l. anti-Xa/kg/h.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la daltéparine sodique n'ont pas été démontrées chez l'enfant.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Contrôle de l'activité anti-Xa chez l'enfant :

La détermination du pic de l'activité anti-Xa environ 4 heures après l'administration doit être prise en compte chez certaines populations de patients recevant FRAGMINE, dont les enfants.

Lors d'un traitement curatif à raison d'une injection quotidienne, l'activité anti-Xa, mesurée 4 heures après son administration, doit être en général maintenue entre 0,5 et 1,0 U.I./ml.

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu'observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l'activité anti-Xa est nécessaire.

Lors d'un traitement prophylactique, l'activité anti-Xa doit être en général maintenue entre 0,2 et 0,4 U.I./ml.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l'administration de FRAGMINE. Une attention particulière doit être portée aux patients récemment opérés, lors de l'administration de doses élevées. Après l'instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d'éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d'hémoglobine et de l'activité anti-Xa.

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