Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Fludarabine phosphate 10.0 mg
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 74,75 mg.
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Hypromellose
Talc
Titane dioxyde
Fer oxyde jaune
Fer oxyde rouge

Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en 1ère ligne avec Fludara 10 mg doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade Ill/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

  • Leucémie lymphoïde chronique à cellules B

Contre-indications

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

·Anémie hémolytique décompensée.

·Allaitement.

  • Insuffisance rénale (Clcr < 30 ml/mn)
  • Anémie hémolytique décompensée
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Allaitement
  • Enfant avant 6 ans
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Grossesse
  • Intolérance au lactose

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

D'après l'expérience acquise avec Fludara, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les oedèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucites, les stomatites et les éruptions cutanées. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Leurs fréquences ont été établies à partir des données d'études cliniques, indépendamment d'une relation causale avec Fludara. Les événements indésirables rares ont principalement été identifiés après la mise sur le marché.

Classe de systèmes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare
d'organes ³1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1000, <1/100 ³1/10000,
MedDRA <1/1000
Infections et infestations Infections/infections opportunistes (comme réactivation d'une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l'Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie Affection lymphoproliférative (liée à l'EBV)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aigüe (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations)
Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie, anémie, thrombocytopénie Myélosuppression
Affections du système immunitaire Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus)
Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, hyperphosphatémie)
Affections du système nerveux Neuropathies périphériques Confusion Coma, crises convulsives, agitation
Affections oculaires Troubles visuels Cécité, névrite optique, neuropathie optique
Affections cardiaques Insuffisance cardiaque, arythmie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée)
Affections gastro-intestinales Vomissements, diarrhées, nausées Stomatite Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d'enzymes pancréatiques
Affections hépatobiliaires Taux anormal d'enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruptions cutanées Cancer de la peau, nécrolyse épidermique toxique (de type Lyell), syndrome Stevens-Johnson
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre, fatigue, faiblesse Œdèmes, mucite, frissons, malaise

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un effet indésirable donné. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 12.0 de la classification MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Affections du système nerveux :

· Hémorragie cérébrale.

· Leucoencéphalopathie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

· Leucoencéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

· Syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure (RPLS) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Hémorragie pulmonaire.

Affections du rein et des voies urinaires

· Cystite hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Infection
  • Infection opportuniste
  • Réactivation et apparition d'infection latente
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive
  • Infection par le virus de l'herpès
  • Infection due au virus d'Epstein Barr
  • Pneumonie
  • Affection lymphoprolifératrice liée à l'EVB
  • Syndrome myélodysplasique
  • Leucémie myéloïde aiguë secondaire
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Myélosuppression
  • Affection auto-immune
  • Anémie hémolytique auto-immune
  • Syndrome d'Evans
  • Purpura thrombocytopénique
  • Hémophilie acquise
  • Pemphigus
  • Anorexie
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Insuffisance rénale
  • Acidose métabolique
  • Hyperkaliémie
  • Hypocalcémie
  • Hyperuricémie
  • Hématurie
  • Excrétion urinaire de cristaux d'urate
  • Hyperphosphatémie
  • Neuropathie périphérique
  • Confusion
  • Coma
  • Crise convulsive
  • Agitation
  • Troubles visuels
  • Cécité
  • Névrite optique
  • Neuropathie optique
  • Insuffisance cardiaque
  • Arythmie
  • Toux
  • Toxicité pulmonaire
  • Fibrose pulmonaire
  • Pneumopathie
  • Dyspnée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Stomatite
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Taux anormal d'enzymes pancréatiques
  • Taux anormal d'enzymes hépatiques
  • Eruption cutanée
  • Cancer de la peau
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Fièvre
  • Fatigue
  • Faiblesse
  • Oedème
  • Mucite
  • Frissons
  • Malaise
  • Hémorragie cérébrale
  • Leuco-encéphalopathie
  • Leuco-encéphalopathie toxique aiguë
  • Syndrome de Leuco-encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Hémorragie pulmonaire
  • Cystite hémorragique
  • Hypoplasie médullaire
  • Pancytopénie

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludara et/ou de ses métabolites dans le placenta.

Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données sur l'utilisation de Fludara chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex. situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le foetus. Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Allaitement

L'existence d'un passage de Fludara et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue chez l'Homme.

Cependant les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez l'enfant allaité, Fludara est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est de 40 mg de phosphate de fludarabine par m2 de surface corporelle par jour, administrée par voie orale en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Cette posologie équivaut à 1,6 fois la dose recommandée pour l'administration IV de phosphate de fludarabine (25 mg/m2 de surface corporelle par jour).

Le tableau ci-dessous indique le nombre de comprimés de Fludara 10 mg à utiliser :

Surface Dose quotidienne totale calculée en fonction Nombre de comprimés par
corporelle de la surface corporelle jour (dose journalière totale)
[m2] (arrondie au nombre supérieur ou
inférieur)
[mg/j]
0,75 - 0,88 30 - 35 3 (30 mg)
0,89 - 1,13 36 - 45 4 (40 mg)
1,14 - 1,38 46 - 55 5 (50 mg)
1,39 - 1,63 56 - 65 6 (60 mg)
1,64 - 1,88 66 - 75 7 (70 mg)
1,89 - 2,13 76 - 85 8 (80 mg)
2,14 - 2,38 86 - 95 9 (90 mg)
2,39 - 2,50 96 - 100 10 (100 mg)

La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Fludara 10 mg doit être administré jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale (rémission complète ou partielle, en général après 6 cures), puis interrompu.

Il n'est pas recommandé d'adapter la dose pour la première cure de traitement avec Fludara (sauf chez les patients insuffisants rénaux, voir « Patients atteints d'insuffisance rénale »).

La réponse au traitement et la toxicité doivent être attentivement surveillées.

La dose devra être adaptée à chaque patient en fonction de la toxicité hématologique.

Avant la cure suivante, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes sont trop bas pour permettre l'administration de la dose recommandée et en cas de myélosuppression liée au traitement, la cure envisagée doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit supérieur à 1,0 x 109/L et celui des plaquettes supérieur à 100 x 109/L. Le traitement ne doit pas être reporté plus de deux semaines. Au-delà de deux semaines, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes ne sont pas revenus à ces valeurs, la dose devra être réduite, conformément au tableau ci-dessous :

Polynucléaires neutrophiles et/ou plaquettes Dose de phosphate de fludarabine
[109/L]
0,5 - 1,0 50 - 100 30 mg/m2/j
< 0,5 < 50 20 mg/m2/j

La dose ne doit pas être réduite si la thrombocytopénie est liée à la maladie.

Si le patient ne répond pas au traitement après deux cures et ne montre pas ou peu de signe de toxicité hématologique, la dose de phosphate de fludarabine pourra être augmentée avec prudence lors des cures suivantes.

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être diminuée de moitié et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée afin d'évaluer la toxicité (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement par Fludara 10 mg est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique Contre-indications).

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Fludara chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Fludara 10 mg chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation de Fludara 10 mg n'est donc pas recommandée chez l'enfant.

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Patients atteints d'insuffisance rénale » et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Fludara 10 mg doit être prescrit par un médecin spécialisé ayant l'expérience de l'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

Fludara 10 mg peut être pris à jeun ou au cours du repas. Les comprimés entiers doivent être avalés avec de l'eau, sans les mâcher ni les casser.

Précautions à prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

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