Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Ezétimibe 10.0 mg
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 55 mg de lactose monohydraté.
EXCIPIENTS
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Magnésium stéarate
Cellulose microcristalline
Povidone (K29-32)
Sodium laurylsulfate

Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie primaire

EZETROL en association avec une statine (inhibiteur de l'HMG-CoA réductase) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.

EZETROL en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié ou est mal toléré.

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETROL est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), en complément d'un traitement en cours par statine ou avec l'initiation concomitante d'une statine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETROL en association avec une statine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

EZETROL est indiqué comme traitement adjuvant au régime, chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote.

  • Hypercholestérolémie primaire
  • Prévention cardiovasculaire chez les coronariens avec antécédent de syndrome coronarien aigu
  • Hypercholestérolémie familiale homozygote
  • Sitostérolémie familiale homozygote

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

En association avec une statine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Le traitement par EZETROL en association avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

EZETROL en association avec une statine est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques.

  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase
  • Insuffisance hépatique modérée ou sévère
  • Enfant de 6 à 10 ans
  • Grossesse

Effets indésirables

Liste des effets indésirables (études cliniques et données rapportées depuis la mise sur le marché)

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, EZETROL 10 mg par jour a été administré seul chez 2 396 patients, en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez 185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers et transitoires. L'incidence globale d'effets secondaires observés était identique entre EZETROL et un placebo. De même, le taux d'arrêt du traitement dû aux événements indésirables était comparable entre EZETROL et le placebo.

EZETROL administré seul ou en association avec une statine

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par EZETROL (n = 2 396), et avec une plus grande incidence qu'avec le placebo (n = 1 159) ou chez les patients traités par EZETROL co-administré avec une statine (n = 11 308) et avec une plus grande incidence qu'avec une statine administrée seule (n = 9 361). Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ont été observés avec EZETROL administré seul ou avec une statine.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

EZETROL en monothérapie

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Investigations

Augmentation des ALAT et/ou ASAT ; augmentation des CPK ; augmentation des γ-GT ; anomalie du test fonctionnel hépatique

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales ; diarrhée ; flatulence

Fréquent

Dyspepsie ; reflux gastro-oesophagien ; nausées

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie ; crampes musculaires ; douleurs cervicales

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Peu fréquent

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices ; hypertension

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Fréquent

Douleur à la poitrine ; douleur

Peu fréquent

Autres effets indésirables avec EZETROL co-administré avec une statine

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Investigations

Augmentation des ALAT et/ou ASAT

Fréquent

Affections du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

Paresthésie

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Sécheresse buccale ; gastrite

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit ; rash ; urticaire

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie

Fréquent

Douleurs dorsales, faiblesse musculaire, douleur des extrémités

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie, oedème périphérique

Peu fréquent

Données rapportées depuis la commercialisation (avec ou sans statine)

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Affection hématologique et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Indéterminée

Affections du système nerveux

Etourdissements, paresthésie

Indéterminée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Indéterminée

Affections gastro-intestinales

Pancréatite, constipation

Indéterminée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythème multiforme

Indéterminée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie ; myopathie/rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Indéterminée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration 

Asthénie

Indéterminée

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité, incluant rash, urticaire, anaphylaxie et angio-oedème

Indéterminée

Affections hépatobiliaires

Hépatite, lithiase biliaire, cholécystite

Indéterminée

Affections psychiatriques

Dépression

Indéterminée

EZETROL en association avec le fénofibrate

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales (fréquent).

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, contrôlée, versus placebo, 625 patients présentant une hyperlipidémie mixte ont été traités jusqu'à 12 semaines et 576 jusqu'à un an. Dans cette étude, 172 patients ont été traités par EZETROL associé au fénofibrate jusqu'à la fin des 12 semaines, et 230 patients ont été traités par EZETROL associé au fénofibrate (incluant 109 patients ayant reçu EZETROL en monothérapie pendant les 12 premières semaines) jusqu'à la fin de la période de 1 an. Cette étude n'avait pas pour but de comparer les groupes traités en termes d'effets peu fréquents. Les taux d'incidence (IC 95 %) des augmentations cliniquement importantes des transaminases sériques (> 3 x LSN, consécutives) étaient de 4,5 % (1,9 ; 8,8) et 2,7 % (1,2 ; 5,4) respectivement pour les groupes fénofibrate en monothérapie et EZETROL en association avec le fénofibrate, ajusté à l'exposition au traitement. Les taux d'incidence correspondant à la cholécystectomie étaient respectivement de 0,6 % (0,0 ; 3,1) et 1,7 % (0,6 ; 4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et pour EZETROL en association avec le fénofibrate (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique (6 à 17 ans)

Dans une étude menée chez des enfants (âgés de 6 à 10 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non-familiale (n = 138), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont été observées chez 1,1 % des patients (1 patient) dans le groupe ézétimibe, versus 0 % des patients dans le groupe placebo. Aucune élévation des CPK (≥ 10 x LSN) n'a été rapportée. Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Dans une autre étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont été observées chez 3 % des patients (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, versus 2 % des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Pour l'élévation des CPK (≥ 10 x LSN) les données étaient respectivement de 2 % des patients (2 patients) et 0 %. Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Ces essais n'avaient pas pour objet la comparaison des effets indésirables rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), menée chez 18 144 patients traités soit par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont 6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 ; dont 27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profils de sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de 6,0 ans.

Les taux d'arrêt de traitement dus aux événements indésirables ont été de 10,6 % pour les patients traités par ézétimibe/simvastatine et de 10,1 % pour les patients traités par simvastatine.

L'incidence des myopathies a été de 0,2 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % avec simvastatine ; les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % avec simvastatine, les rhabdomyolyses étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives et une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidence d'élévations consécutives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avec ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % avec simvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités par ézétimibe/simvastatine versus 3,5 % des patients traités par simvastatine. L'incidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l'étude chez 9,4 % des patients traités par ézétimibe/simvastatine versus 9,5 % des patients traités par simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), réalisée chez plus de 9 000 patients traités, recevant EZETROL 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg à dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendant une période de suivi de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traités par EZETROL en association avec de la simvastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). L'incidence d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse était de 0,2 % chez les patients traités par EZETROL en association avec de la simvastatine et de 0,1 % chez ceux traités par placebo. L'incidence d'élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % chez les patients traités par EZETROL en association avec de la simvastatine comparé à 0,6 % chez ceux traités par placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour EZETROL en association avec de la simvastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite, cholécystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutives) a été observée de manière similaire entre EZETROL (0,5 %) et le placebo (0,3 %) au cours des études cliniques contrôlées en monothérapie. Dans les études cliniques de co-administration, l'incidence était de 1,3 % chez les patients traités par EZETROL en association à une statine, et de 0,4 % pour les patients traités par une statine seule. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase ; les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les essais cliniques, l'incidence des CPK > 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETROL seul (soit 0,2 %) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 0,1 %) ; et 1 des 917 patients sous EZETROL associé à une statine (soit 0,1 %) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 0,4 %). Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associée à EZETROL en comparaison avec le groupe contrôle (placebo ou statine seule) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des CPK
  • Augmentation des gamma GT
  • Anomalie des tests hépatiques
  • Toux
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Flatulence
  • Dyspepsie
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Nausée
  • Arthralgie
  • Crampe musculaire
  • Douleur cervicale
  • Diminution de l'appétit
  • Bouffées vasomotrices
  • Hypertension
  • Fatigue
  • Douleur à la poitrine
  • Douleur
  • Maux de tête
  • Paresthésie
  • Sécheresse buccale
  • Gastrite
  • Prurit cutané
  • Rash cutané
  • Urticaire
  • Myalgie
  • Douleur dorsale
  • Faiblesse musculaire
  • Douleur des extrémités
  • Asthénie
  • Oedème périphérique
  • Thrombocytopénie
  • Etourdissement
  • Dyspnée
  • Pancréatite
  • Constipation
  • Erythème multiforme
  • Myopathie
  • Rhabdomyolyse
  • Hypersensibilité
  • Rash allergique
  • Urticaire allergique
  • Anaphylaxie
  • Angio-oedème
  • Hépatite
  • Lithiase biliaire
  • Cholécystite
  • Dépression
  • Cholécystectomie
  • Tumeur maligne

Fertilité, grossesse et allaitement

En association avec une statine, EZETROL est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Grossesse

EZETROL ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'EZETROL pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

EZETROL ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets de l'ézétimibe sur la fertilité chez l'être humain. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Pendant toute la durée du traitement par EZETROL, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie orale. La posologie recommandée est d'un comprimé d'EZETROL 10 mg par jour. EZETROL peut être administré à tout moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

Quand EZETROL est prescrit en association à une statine, la posologie initiale usuelle, ou la posologie déjà établie de cette statine, doit être poursuivie. Dans ce cas, les recommandations d'adaptation posologique de la statine utilisée doivent être consultées.

Utilisation chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Pour obtenir une réduction supplémentaire des événements cardiovasculaires chez des patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA, EZETROL 10 mg peut être administré avec une statine ayant démontré un bénéfice cardiovasculaire.

Administration en association avec une résine échangeuse d'ions

L'administration d'EZETROL se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Enfants et adolescents ≥ 6 ans : La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ézétimibe chez l'enfant âgé de 6 à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation de posologie ne peut être émise.

Quand EZETROL est co-administré avec une statine, se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants.

Enfants < 6 ans : La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ézétimibe chez l'enfant âgé de < 6 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitement par EZETROL n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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