Composition

(exprimée par : ml après reconstitution)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Interféron bêta-1b recombinant**250.0 µg*
*(8,0 millions d'UI).
**produit par génie génétique à partir d'une souche d'Escherichia coli.
Un flacon d'Extavia contient 300 microgrammes d'interféron bêta-1b recombinant (9,6 millions d'UI).
EXCIPIENTS
Poudre :
Albumine humaine
Mannitol
Solvant :
Sodium chlorure
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines d'Escherichia coli
Capuchon de la seringue :
Latex

Indications thérapeutiques

Extavia est indiqué dans le traitement :

• Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

• Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.

• Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

  • Evénement unique démyélinisant suggérant une sclérose en plaques
  • Sclérose en plaques rémittente-récurrente
  • Sclérose en plaques secondairement progressive

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'interféron β naturel ou recombinant, à l'albumine humaine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

- Initiation du traitement au cours de la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

- Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

- Décompensation d'une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Dépression sévère
  • Idée suicidaire
  • Décompensation d'une insuffisance hépatique
  • Enfant de moins de 12 ans
  • Allaitement

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui-ci. Un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie), dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament et les réactions au site d'injection constituent les réactions indésirables les plus fréquemment observées. Les réactions au site d'injection sont fréquentes après administration d'Extavia. Rougeur, gonflement, changement de couleur de la peau, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associées à un traitement par 250 microgrammes (8,0 millions d'UI) d'Extavia.

Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d'augmenter la tolérance à Extavia (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les symptômes pseudo-grippaux peuvent également être réduits par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence des réactions au point d'injection peut être réduite avec l'utilisation d'un autoinjecteur.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans les tableaux ci-dessous, le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés.

Les listes d'événements indésirables ci-dessous ont été dressées à partir des rapports des études cliniques (Tableau 1 : événements indésirables cliniques et biologiques) et des rapports de pharmacovigilance (Tableau 2 : fréquences - lorsque celles-ci sont connues - établies sur la base des essais cliniques poolés : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100, rare ≥1/10 000, <1/1 000, très rare <1/10 000)) lors de l'utilisation d'Extavia. L'expérience encore limitée d'Extavia chez les patients atteints de sclérose en plaques ne permet pas de préjuger de la survenue d'éventuels effets indésirables de très faible incidence, et qui n'auraient pas été observés.

Tableau 1 Événements indésirables cliniques et biologiques d'incidence ≥10% et pourcentages respectifs chez les patients sous placebo ; effets indésirables associés de fréquence

<10% mais statistiquement significatifs, rapportés au cours des essais cliniques

Classe de systèmes d'organes Événements indésirables cliniques et biologiques Événement unique évocateur de la sclérose en plaques (BENEFIT) Sclérose en plaques secondairement progressive (Etude européenne) Sclérose en plaques secondairement progressive (Etude nord- américaine) Sclérose en plaques évoluant par poussées
Extavia 250 microgrammes (Placebo) n=292 (n=176) Extavia 250 microgrammes (Placebo) n=360 (n=358) Extavia 250 microgrammes (Placebo) n=317(n=308) Extavia 250 microgrammes (Placebo) n=124 (n=123)
Infections et infestations
Infection 6% (3%) 13% (11%) 11% (10%) 14% (13%)
Abcès 0% (1%) 4% (2%) 4% (5%) 1% (6%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Baisse de la numération des lymphocytes (<1500/mm3) ??° 79% (45%) 53% (28%) 88% (68%) 82% (67%)
Baisse de la numération des neutrophiles (<1500/mm³) ??* ° 11% (2%) 18% (5%) 4% (10%) 18% (5%)
Baisse de la numération des leucocytes (<3000/mm3) ??* ° 11% (2%) 13% (4%) 13% (4%) 16% (4)%
Lymphadénopathie 1% (1%) 3% (1%) 11% (5%) 14% (11%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Baisse de la glycémie (<55 mg/dL) ? 3% (5%) 27% (27%) 5% (3%) 15% (13%)
Affections psychiatriques
Dépression 10% (11%) 24% (31%) 44% (41%) 25% (24%)
Anxiété 3% (5%) 6% (5%) 10% (11%) 15% (13%)
Affections du système nerveux
Céphalées ? 27% (17%) 47% (41%) 55% (46%) 84% (77%)
Vertiges 3% (4%) 14% (14%) 28% (26%) 35% (28%)
Insomnie 8% (4%) 12% (8%) 26% (25%) 31% (33%)
Migraine 2% (2%) 4% (3%) 5% (4%) 12% (7%)
Paresthésie 16% (17%) 35% (39%) 40% (43%) 19% (21%)
Affections oculaires
Conjonctivite 1% (1%) 2% (3%) 6% (6%) 12% (10%)
Vision anormale ? 3% (1%) 11% (15%) 11% (11%) 7% (4%)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Douleurs auriculaires 0% (1%) <1% (1%) 6% (8%) 16% (15%)
Affections cardiaques
Palpitations * 1% (1%) 2% (3%) 5% (2%) 8% (2%)
Affections vasculaires
Vasodilatation 0% (0%) 6% (4%) 13% (8%) 18% (17%)
Hypertension ° 2% (0%) 4% (2%) 9% (8%) 7% (2%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Infection des voies respiratoires supérieures 18% (19%) 3% (2%)
Sinusite 4% (6%) 6% (6%) 16% (18%) 36% (26%)
Majoration de la toux 2% (2%) 5% (10%) 11% (15%) 31% (23%)
Dyspnée * 0% (0%) 3% (2%) 8% (6%) 8% (2%)
Affections gastro-intestinales
Diarrhée 4% (2%) 7% (10%) 21% (19%) 35% (29%)
Constipation 1% (1%) 12% (12%) 22% (24%) 24% (18%)
Nausées 3% (4%) 13% (13%) 32% (30%) 48% (49%)
Vomissements ? 5% (1%) 4% (6%) 10% (12%) 21% (19%)
Douleurs abdominales ° 5% (3%) 11% (6%) 18% (16%) 32% (24%)
Affections hépatobiliaires
Augmentation de l'alanine amino- transférase (SGPT >5 fois la valeur initiale) ??* ° 18% (5%) 14% (5%) 4% (2%) 19% (6%)
Augmentation de l'aspartate amino- transférase (SGOT >5 fois la valeur initiale) ??* ° 6% (1%) 4% (1%) 2% (1%) 4% (0%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Troubles cutanés 1% (0%) 4% (4%) 19% (17%) 6% (8%)
Eruption cutanée?° 11% (3%) 20% (12%) 26% (20%) 27% (32%)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Hypertonie ° 2% (1%) 41% (31%) 57% (57%) 26% (24%)
Myalgie * ° 8% (8%) 23% (9%) 19% (29%) 44% (28%)
Fatigue musculaire 2% (2%) 39% (40%) 57% (60%) 13% (10%)
Lombalgies 10% (7%) 26% (24%) 31% (32%) 36% (37%)
Douleurs au niveau des extrémités 6% (3%) 14% (12%) 0% (0%)
Affections du rein et des voies urinaires
Rétention urinaire 1% (1%) 4% (6%) 15% (13%)
Protéinurie positive (>1+) ? 25% (26%) 14% (11%) 5% (5%) 5% (3%)
Pollakiurie 1% (1%) 6% (5%) 12% (11%) 3% (5%)
Incontinence urinaire 1% (1%) 8% (15%) 20% (19%) 2% (1%)
Miction impérieuse 1% (1%) 8% (7%) 21% (17%) 4% (2%)
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysménorrhée 2% (0%) <1% (<1%) 6% (5%) 18% (11%)
Troubles menstruels * 1% (2%) 9% (13%) 10% (8%) 17% (8%)
Métrorragie 2% (0%) 12% (6%) 10% (10%) 15% (8%)
Impuissance 1% (0%) 7% (4%) 10% (11%) 2% (1%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réaction au site d'injection (de différents types) ?* ° § 52% (11%) 78% (20%) 89% (37%) 85% (37%)
Nécrose au site d'injection * ° 1% (0%) 5% (0%) 6% (0%) 5% (0%)
Syndrome pseudo- grippal & ?* ° 44% (18%) 61% (40%) 43% (33%) 52% (48%)
Fièvre ?* ° 13% (5%) 40% (13%) 29% (24%) 59% (41%)
Douleurs 4% (4%) 31% (25%) 59% (59%) 52% (48%)
Douleurs thoraciques ° 1% (0%) 5% (4%) 15% (8%) 15% (15%)
Œdèmes périphériques 0% (0%) 7% (7%) 21% (18%) 7% (8%)
Asthénie * 22% (17%) 63% (58%) 64% (58%) 49% (35%)
Frissons ?* ° 5% (1%) 23% (7%) 22% (12%) 46% (19%)
Sueurs * 2% (1%) 6% (6%) 10% (10%) 23% (11%)
Malaise général * 0% (1%) 8% (5%) 6% (2%) 15% (3%)
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés. ?Relation significative avec le traitement par Extavia pour les patients avec un premier événement clinique évocateur de la SEP, p<0,05 * Relation significative (p<0,05) avec le traitement par Extavia pour la SEP évoluant par poussées ° Relation significative (p<0,05) avec le traitement par Extavia pour la SEP secondairement progressive § Les réactions (de tout type) au point d'injection englobent tous les événements indésirables survenant au point d'injection, c'est-à-dire : hémorragie au point d'injection, hypersensibilité au point d'injection, inflammation au point d'injection, masse au point d'injection, nécrose au point d'injection, douleur au point d'injection, réaction au point d'injection, oedème au point d'injection et atrophie au point d'injection. & Le terme « symptômes pseudo-grippaux » fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les événements indésirables suivants : fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs.
  • Modifications biologiques

Tableau 2 Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation du produit (les fréquences - lorsque celles-ci sont connues - sont calculées à partir des données des essais cliniques poolés n=1 093)

Classe de systèmes d'organes Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100, <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) Rare (≥1/10 000, <1/1 000) Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Thrombocytopénie Microangiopathi e thrombotique, incluant purpura thrombotique thrombocytopéni que /syndrome hémolytique et urémique#
Affections du système immunitaire Réactions anaphylactiques Syndrome de fuite capillaire en cas de gammapathie monoclonale pré-existante*
Affections endocriniennes Hypothyroïdie Hyperthyroïdie, Troubles thyroïdiens
Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids, Perte de poids Augmentation de la triglycéridémie Anorexie*
Affections psychiatriques Etat confusionnel Tentative de suicide (voir aussi la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Instabilité émotionnelle
Affections du système nerveux Convulsions
Affections cardiaques Tachycardie Cardiomyopathie *
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchospasme* Hypertension artérielle pulmonaire**
Affections gastro- intestinales Pancréatite
Affections hépatobiliaires Augmentation de la bilirubinémie Augmentation de la gamma-glutamyl- transférase (?GT), Hépatite Atteinte hépatique (y compris hépatites), Insuffisance hépatique*
Affections de la peau et du tissus sous-cutané Urticaire, Prurit, Alopécie Changement de couleur de la peau
Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgies Lupus érythémateux médicamenteux
Affections du rein et des voies urinaires Syndrome néphrotique, glomérulosclérose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)* , #
Affections des organes de reproduction et du sein Ménorragies
  • Effets indésirables signalés depuis la commercialisation.

# Effet de classe pour les médicaments contenant de l'interféron bêta (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

** Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d'interféron bêta. Ces événements ont été rapportés avec des délais divers allant jusqu'à plusieurs années après le début du traitement par l'interféron bêta.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection
  • Abcès
  • Lymphopénie
  • Neutropénie
  • Leucopénie
  • Lymphadénopathie
  • Baisse de la glycémie
  • Dépression
  • Anxiété
  • Céphalée
  • Vertige
  • Insomnie
  • Migraine
  • Paresthésie
  • Conjonctivite
  • Vision anormale
  • Douleur auriculaire
  • Palpitation
  • Vasodilatation
  • Hypertension
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Sinusite
  • Majoration de la toux
  • Dyspnée
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Trouble cutané
  • Eruption cutanée
  • Hypertonie
  • Myalgie
  • Fatigue musculaire
  • Lombalgie
  • Douleur des extrémités
  • Rétention urinaire
  • Protéinurie
  • Pollakiurie
  • Incontinence urinaire
  • Miction impérieuse
  • Dysménorrhée
  • Troubles menstruels
  • Métrorragie
  • Impuissance
  • Réaction au point d'injection
  • Hémorragie au point d'injection
  • Hypersensibilité au point d'injection
  • Inflammation au point d'injection
  • Masse au point d'injection
  • Douleur au point d'injection
  • Oedème au point d'injection
  • Atrophie au point d'injection
  • Nécrose au point d'injection
  • Syndrome pseudogrippal
  • Fièvre
  • Douleur
  • Douleur thoracique
  • Oedème périphérique
  • Asthénie
  • Frissons
  • Sueurs
  • Malaise général
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Micro-angiopathie thrombotique
  • Syndrome hémolytique et urémique
  • Réaction anaphylactique
  • Syndrome de fuite capillaire
  • Hypothyroïdie
  • Hyperthyroïdie
  • Trouble thyroïdien
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Augmentation de la triglycéridémie
  • Anorexie
  • Etat confusionnel
  • Tentative de suicide
  • Instabilité émotionnelle
  • Convulsions
  • Tachycardie
  • Cardiomyopathie
  • Bronchospasme
  • Hypertension artérielle pulmonaire
  • Pancréatite
  • Augmentation de la bilirubinémie
  • Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase
  • Hépatite
  • Atteinte hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Urticaire
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Modification de la pigmentation cutanée
  • Arthralgie
  • Lupus érythémateux d'origine médicamenteuse
  • Syndrome néphrotique
  • Glomérulosclérose
  • Ménorragie

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées.

 

Grossesse

Les données relatives à l'utilisation d'Extavia au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles montrent la possibilité d'une augmentation du risque d'avortement spontané. L'initiation du traitement par Extavia est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours de l'utilisation d'Extavia, la patiente doit être informée des risques éventuels et l'arrêt du traitement doit être considéré (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Chez les patientes à fort taux de poussées avant l'initiation du traitement, le risque d'une poussée sévère après arrêt d'Extavia dans le cas d'une grossesse doit être évalué par rapport à l'augmentation possible du risque d'avortement spontané.

 

Allaitement

On ne sait pas si l'interféron β-1b est excrété dans le lait maternel. Pour éviter tout risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l'arrêt de l'allaitement et l'interruption du traitement par Extavia.

 

Fértilité

Aucune étude spécifique de fertilité n'a été menée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Extavia doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie.

 

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 à 17 ans

La dose d'Extavia recommandée est de 250 microgrammes (8,0 millions d'UI) contenus dans 1 ml de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

 

Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début du traitement.

 

La dose initiale est de 62,5 microgrammes (0,25 ml) en injection sous-cutanée tous les deux jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 250 microgrammes (1,0 ml) administrés tous les deux jours (voir tableau A). La période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événement indésirable significatif. Pour obtenir une efficacité satisfaisante une dose de 250 microgrammes (1,0 ml) tous les deux jours devra être atteinte.

 

Tableau A : Schéma d'augmentation progressive de dose *

 

Jour de traitement

Dose

Volume

1, 3, 5

62,5 microgrammes

0, 25 ml

7, 9, 11

125 microgrammes

0,5 ml

13, 15, 17

187,5 microgrammes

0,75 ml

≥19

250 microgrammes

1,0 ml

* La période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événement indésirable significatif.

 

La dose optimale n'a pas été clairement déterminée.

 

En l'état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). On dispose de données de suivi dans les conditions d'un essai clinique contrôlé pour une période maximale de 5 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l'efficacité d'Extavia a été démontrée sur les 2 premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d'un maintien de l'efficacité d'Extavia sur l'ensemble de cette période.

 

Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d'une sclérose en plaques, l'efficacité a été démontrée sur une période de trois ans.

 

Le traitement n'est pas recommandé en cas de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente avec moins de 2 poussées dans les 2 années précédentes ou de forme secondairement progressive ne s'étant pas avérée évolutive au cours des 2 dernières années.

 

Il convient d'arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) pendant 6 mois, recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d'hormone corticotrope (ACTH) en un an de traitement par Extavia.

 

Population pédiatrique

Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité d'Extavia chez l'adolescent âgé de 12 à 17 ans traité à la dose de 8,0 millions d'UI par voie sous-cutanée un jour sur deux, est comparable à celui observé chez l'adulte. Aucune donnée n'est disponible chez l'enfant de moins de 12 ans, et, par conséquent, Extavia ne doit pas être utilisé dans cette population.

 

Mode d'administration

La solution reconstituée doit être injectée par voie sous-cutanée un jour sur deux.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

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