Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine)5.0 mg
Valsartan 80.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Crospovidone Type A
Silice colloïdale anhydre
Magnésium stéarate
Enrobage :
Hypromellose
Titane dioxyde
Fer oxyde jaune
Macrogol 4000
Talc

Indications thérapeutiques


Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.


Exforge est indiqué chez les patients adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée sous amlodipine ou valsartan en monothérapie.


  • Hypertension artérielle essentielle

Contre-indications


  • Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Altération sévère de la fonction hépatique, cirrhose biliaire ou cholestase.

  • L'association d'Exforge à des médicaments contenant de l'aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

  • 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

  • Hypotension sévère.

  • Choc (y compris choc cardiogénique).

  • Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, cardiomyopathie hypertrophique obstructive et sténose aortique de degré élevé).

  • Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.


  • Hypersensibilité amlodipine
  • Hypersensibilité valsartan
  • Hypersensibilité dihydropyridines
  • Altération sévère de la fonction hépatique
  • Cirrhose biliaire
  • Cholestase
  • Grossesse 2ème trimestre
  • Grossesse 3ème trimestre
  • Hypotension sévère
  • Choc
  • Obstruction à l'éjection du ventricule gauche
  • Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus du myocarde en phase aiguë
  • Hyperaldostéronisme primaire
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Altération sévère de la fonction rénale (Clcr < 30 ml/mn/1,73 m²)
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Grossesse 1er trimestre
  • Allaitement
  • Patiente qui envisage une grossesse

Effets indésirables


Résumé du profil de sécurité


La sécurité d'emploi d'Exforge a été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées chez 5 175 patients, parmi lesquels 2 613 ont reçu du valsartan en association avec de l'amlodipine. Les effets indésirables suivants sont survenus le plus fréquemment ou sont les plus importants ou les plus sévères : rhinopharyngite, grippe, hypersensibilité, céphalées, syncope, hypotension orthostatique, œdèmes, œdèmes avec signe positif du godet, œdème facial, œdèmes périphériques, fatigue, bouffées vasomotrices, asthénie et bouffées de chaleur.

Liste tabulée des effets indésirables


Les effets indésirables sont classés par fréquence, comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare

(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).


Classes de systèmes

d'organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Exforge

Amlodipine

Valsartan

Infections et infestations

Rhinopharyngite

Fréquent

--

--

Grippe

Fréquent

--

--

Affections hématologiques et du système lymphatique

Hémoglobine et hématocrite diminués

--

--

Fréquence indéterminée

Leucopénie

--

Très rare

--

Neutropénie

--

--

Fréquence indéterminée

Thrombopénie, parfois avec

purpura

--

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anoréxie

Peu fréquent

--

--

Hypercalcémie

Peu fréquent

--

--

Hyperglycémie

--

Très rare

--

Hyperlipidémie

Peu fréquent

--

--

Hyperuricémie

Peu fréquent

--

--

Hypokaliémie

Fréquent

--

--

Hyponatrémie

Peu fréquent

--

--

Affections psychiatriques

Dépression

--

Peu fréquent

--

Anxiété

Rare

--

--

Insomnie/troubles du sommeil

--

Peu fréquent

--

Troubles de l'humeur

--

Peu fréquent

--

Confusion

--

Rare

--

Affections du système nerveux

Troubles de la coordination

Peu fréquent

--

--

Sensations vertigineuses

Peu fréquent

Fréquent

--

Sensations vertigineuses orthostatiques

Peu fréquent

--

--

Dysgeusie

--

Peu fréquent

--

Syndrome extra-pyramidal

--

Fréquence indéterminée

--

Maux de tête

Fréquent

Fréquent

--

Hypertonie

--

Très rare

--

Paresthésies

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Neuropathie périphérique, neuropathie

--

Très rare

--

Somnolence

Peu fréquent

Fréquent

--

Syncope

--

Peu fréquent

--

Tremblements

--

Peu fréquent

--

Hypoesthésie

--

Peu fréquent

--

Affections oculaires

Troubles visuels

Rare

Peu fréquent

--

Baisse de la vision

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Acouphènes

Rare

Peu fréquent

--

Vertiges

Peu fréquent

--

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Fréquent

--

Syncope

Rare

--

--

Tachycardie

Peu fréquent

--

--

Arythmies (notamment bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation

auriculaire)

--

Très rare

--

Infarctus du myocarde

--

Très rare

--

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices

--

Fréquent

--

Hypotension

Rare

Peu fréquent

--

Hypotension orthostatique

Peu fréquent

--

--

Vascularite

--

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Peu fréquent

Très rare

Peu fréquent

Dyspnée

--

Peu fréquent

--

Douleur pharyngolaryngée

Peu fréquent

--

--

Rhinite

--

Peu fréquent

--

Affections gastro- intestinales

Gêne abdominale, douleurs

abdominales hautes

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Modifications du transit

intestinal

--

Peu fréquent

--

Constipation

Peu fréquent

--

--

Diarrhées

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Sécheresse buccale

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Dyspepsie

--

Peu fréquent

--

Gastrite

--

Très rare

--

Hyperplasie gingivale

--

Très rare

--

Nausées

Peu fréquent

Fréquent

--

Pancréatite

--

Très rare

--

Vomissements

--

Peu fréquent

--

Affections hépatobiliaires

Test de la fonction hépatique anormal, incluant une augmentation du taux

sanguin de bilirubine

--

Très rare*

Fréquence indéterminée

Hépatite

--

Très rare

--

Cholestase intrahépatique,

ictère

--

Très rare

--

Affections de la peau et du tissus sous- cutané

Alopécie

--

Peu fréquent

--

Angiœdème

--

Très rare

Fréquence

indéterminée

Dermatose bulleuse

--

--

Fréquence

indéterminée

Erythème

Peu fréquent

--

--

Erythème polymorphe

--

Très rare

--

Exanthème

Rare

Peu fréquent

--

Hyperhidrose

Rare

Peu fréquent

--

Réactions de

photosensibilité

--

Peu fréquent

--

Prurit

Rare

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Purpura

--

Peu fréquent

--

Rash cutané

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Décoloration de la peau

--

Peu fréquent

--

Urticaire et autres formes

d'éruption

--

Très rare

--

Dermatite exfoliatrice

--

Très rare

--

Syndrome de Stevens-

Johnson

--

Très rare

--

Œdème de Quincke

--

Très rare

--

Nécrolyse épidermique

toxique

--

Fréquence

indéterminée

--

Affections musculo- squelettiques et systémiques

Arthralgie

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Douleur dorsale

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Gonflement articulaire

Peu fréquent

--

--

Spasmes musculaires

Rare

Peu fréquent

--

Myalgie

--

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Gonflement des chevilles

--

Fréquent

--

Sensation de lourdeur

Rare

--

--

Affections du rein et des voies urinaires

Augmentation du taux

sanguin de créatinine

--

--

Fréquence

indéterminée

Troubles de la miction

--

Peu fréquent

--

Nycturie

--

Peu fréquent

--

Pollakiurie

Rare

Peu fréquent

--

Polyurie

Rare

--

--

Insuffisance rénale et altération de la fonction

rénale

--

--

Fréquence indéterminée

Affections des organes de reproduction et du

sein

Impuissance

--

Peu fréquent

--

Dysfonction érectile

Rare

--

--

Gynécomastie

--

Peu fréquent

--

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fréquent

Peu fréquent

--

Gêne, malaise

--

Peu fréquent

--

Fatigue

Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Œdème facial

Fréquent

--

--

Bouffées vasomotrices,

bouffées de chaleur

Fréquent

--

--

Douleur thoracique non

cardiaque

--

Peu fréquent

--

Œdème

Fréquent

Fréquent

--

Œdème périphérique

Fréquent

--

--

Douleur

--

Peu fréquent

--

Œdème avec signe positif du

godet

Fréquent

--

--

Investigations

Augmentation du taux

sanguin de potassium

--

--

Fréquence

indéterminée

Prise de poids

--

Peu fréquent

--

Perte de poids

--

Peu fréquent

--


* Évoquant généralement une cholestase Informations supplémentaires sur l'association

L'œdème périphérique, un effet indésirable connu de l'amlodipine, a été généralement observé à une incidence plus faible chez les patients qui ont reçu l'association amlodipine/valsartan que ceux qui ont reçu l'amlodipine seule. Dans des essais cliniques en double aveugle, contrôlés, l'incidence des œdèmes périphériques en fonction de la dose était la suivante :


% des patients qui ont présenté des œdèmes périphériques

Valsartan (mg)



0

40

80

160

320


Amlodipine (mg)

0

3,0

5,5

2,4

1,6

0,9

2,5

8,0

2,3

5,4

2,4

3,9

5

3,1

4,8

2,3

2,1

2,4

10

10,3

NA

NA

9,0

9,5


L'incidence moyenne des œdèmes périphériques, calculée à partir des données obtenues avec chaque dose, était de 5,1% avec l'association amlodipine/valsartan.


Informations supplémentaires sur les composants individuels


Les effets indésirables précédemment rapportés avec l'un des composants individuels (amlodipine ou valsartan) peuvent également être des effets indésirables potentiels avec Exforge, même s'ils n'ont pas été observés dans les essais cliniques ou au cours de la commercialisation.

Amlodipine

Fréquent

Somnolence, sensation vertigineuse, palpitations, douleur abdominale, nausée,

œdèmes des chevilles.

Peu fréquent

Insomnie, changement de l'humeur (y compris anxiété), dépression, tremblement, dysgueusie, syncope, hypoesthésie, trouble visuel (y compris diplopie), acouphène, hypotension, dyspnée, rhinite, vomissement, dyspepsie, alopécie, purpura, changement de coloration cutanée, hyperhidrose, prurit, exanthème, myalgie, crampes musculaires, douleur, trouble de la miction, augmentation de la fréquence urinaire, impuissance, gynécomastie, douleur thoracique, malaise, augmentation du

poids, diminution du poids.

Rare

Confusion.

Très rare

Leucocytopénie, thrombocytopénie, réactions allergiques, hyperglycémie, hypertonie, neuropathie périphérique, infarctus du myocarde, arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), vascularite, pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale, hépatite, ictère, élévation des enzymes hépatiques*, angiœdème, érythème polymorphe, urticaire, dermatite exfoliatrice,

syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, photosensibilité.

Indéterminé

Nécrolyse épidermique toxique

* évoquant généralement une cholestase


Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.


Valsartan

Indéterminé

Diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, neutropénie, thrombopénie, augmentation de la kaliémie, augmentation des valeurs de la fonction hépatique y compris une augmentation de la bilirubinémie, insuffisance rénale et altération de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie, angioedèmes,

myalgie, vascularite, hypersensibilité y compris maladie sérique.


Déclaration des effets indésirables suspectés


La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Rhinopharyngite
  • Grippe
  • Diminution de l'hémoglobine
  • Diminution de l'hématocrite
  • Leucopénie
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Purpura
  • Hypersensibilité
  • Anorexie
  • Hypercalcémie
  • Hyperglycémie
  • Hyperlipidémie
  • Hyperuricémie
  • Hypokaliémie
  • Hyponatrémie
  • Dépression
  • Anxiété
  • Insomnie
  • Trouble du sommeil
  • Trouble de l'humeur
  • Confusion
  • Trouble de la coordination
  • Sensation vertigineuse
  • Sensation vertigineuse orthostatique
  • Dysgueusie
  • Syndrome extrapyramidal
  • Maux de tête
  • Hypertonie
  • Paresthésie
  • Neuropathie périphérique
  • Neuropathie
  • Somnolence
  • Syncope
  • Tremblement
  • Hypoesthésie
  • Trouble visuel
  • Baisse de la vision
  • Acouphènes
  • Vertige labyrinthique
  • Palpitation
  • Tachycardie
  • Arythmie
  • Bradycardie
  • Tachycardie ventriculaire
  • Fibrillation auriculaire
  • Infarctus du myocarde
  • Bouffées vasomotrices
  • Hypotension artérielle
  • Hypotension orthostatique
  • Vascularite
  • Toux
  • Dyspnée
  • Douleur pharyngolaryngée
  • Rhinite
  • Gêne abdominale
  • Douleur abdominale haute
  • Modification du transit intestinal
  • Constipation
  • Diarrhée
  • Sécheresse de la bouche
  • Dyspepsie
  • Gastrite
  • Hyperplasie gingivale
  • Nausée
  • Pancréatite
  • Vomissement
  • Test de la fonction hépatique anormal
  • Elévation du taux de bilirubine sanguine
  • Hépatite
  • Cholestase intra-hépatique
  • Ictère
  • Alopécie
  • Angioedème
  • Dermatose bulleuse
  • Erythème
  • Erythème polymorphe
  • Exanthème
  • Hyperhidrose
  • Réaction de photosensibilité
  • Prurit cutané
  • Rash cutané
  • Décoloration de la peau
  • Urticaire
  • Eruption cutanée
  • Dermatite exfoliatrice
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Oedème de Quincke
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Arthralgie
  • Douleur dorsale
  • Gonflement des articulations
  • Spasme musculaire
  • Myalgie
  • Oedème des chevilles
  • Sensation de lourdeur
  • Augmentation de la créatinine sanguine
  • Trouble de la miction
  • Nycturie
  • Pollakiurie
  • Polyurie
  • Insuffisance rénale
  • Altération de la fonction rénale
  • Impuissance
  • Dysfonction érectile
  • Gynécomastie
  • Asthénie
  • Gêne
  • Malaise
  • Fatigue
  • Oedème facial
  • Bouffée de chaleur
  • Douleur thoracique non cardiaque
  • Oedème
  • Oedème périphérique
  • Douleur
  • Oedème prenant le godet
  • Augmentation du taux de potassium
  • Prise de poids
  • Perte de poids

Fertilité, grossesse et allaitement


Grossesse


Amlodipine

Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie. Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

L'utilisation au cours de la grossesse n'est recommandée que si aucune alternative plus sûre n'est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le foetus.


Valsartan

L'utilisation d'Antagonistes des Récepteurs de l'Angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1er trimestre de grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).


Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure ; cependant une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu'il n'existe aucune donnée épidémiologique contrôlée sur le risque avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à des traitements antihypertenseurs alternatifs ayant un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse, à moins que la poursuite du traitement par un ARA II soit considérée comme essentielle. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêté immédiatement, et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être démarré.

Chez l'homme, une exposition à un traitement par ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.


Les nouveaux-nés de mères traitées par ARA II doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel (hypotension) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).


Allaitement


L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu. Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation d'Exforge durant l'allaitement, par conséquent, Exforge n'est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité durant l'allaitement mieux établis sont préférables, en particulier lors de l'allaitement d'un nouveau né ou d'un prématuré.


Fertilité


Il n'y a pas d'études cliniques de fécondité avec Exforge.


Valsartan

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle ou femelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m2 (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids du patient de 60 kg).


Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Posologie et mode d'administration


Posologie


La dose recommandée d'Exforge est d'un comprimé par jour.


Exforge 5 mg/80 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 5 mg ou le valsartan 80 mg seuls.


Exforge 5 mg/160 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 5 mg ou le valsartan 160 mg seuls.


Exforge 10 mg/160 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 10 mg ou le valsartan 160 mg seuls ou avec Exforge 5 mg/160 mg.


Exforge peut être pris au cours ou en dehors des repas.


L'adaptation individuelle de la dose de chacun des composants (amlodipine et valsartan) est recommandée avant de passer à l'association à dose fixe. Le passage direct de la monothérapie à l'association à dose fixe peut être envisagé si il est cliniquement justifié.


Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent du valsartan et de l'amlodipine séparément sous forme de comprimés ou de gélules, peuvent prendre à la place le dosage d'Exforge correspondant aux mêmes doses de ces deux composants.


Altération de la fonction rénale

On ne dispose pas de données cliniques chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée. En cas d'altération modérée de la fonction rénale, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.


Altération de la fonction hépatique

Exforge est contre-indiqué chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique Contre-indications).


Les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou des troubles dus à l'obstruction des voies biliaires devront faire l'objet d'une attention particulière en cas d'administration d'Exforge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg. Les recommandations de posologie de l'amlodipine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Lors du passage à l'amlodipine ou à Exforge chez les patients hypertendus éligibles (voir rubrique Indications thérapeutiques) présentant une altération de la fonction hépatique , la plus faible dose d'amlodipine disponible en monothérapie ou d'amlodipine dans une association, respectivement, doit être utilisée.


Sujets âgés (65 ans et plus)

Une attention est requise lors de l'augmentation des doses chez les sujets âgés. Lors du passage à l'amlodipine ou à Exforge chez les sujets âgés hypertendus éligibles (voir rubrique Indications thérapeutiques), la plus faible dose d'amlodipine disponible en monothérapie ou d'amlodipine dans une association, respectivement, doit être utilisée.


Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Exforge chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration


Voie orale.

Il est recommandé de prendre Exforge avec de l'eau.


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