Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Vildagliptine 50.0 mg
Metformine chlorhydrate (correspondant à 780 mg de metformine)1000.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Hydroxypropylcellulose
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Hypromellose
Titane dioxyde
Fer oxyde jaune
Macrogol 4000
Talc

Indications thérapeutiques

Eucreas est indiqué dans le traitement du diabète de type 2:

  • Eucreas est indiqué dans le traitement des patients adultes dont le contrôle glycémique est insuffisant à leur dose maximale tolérée de metformine en monothérapie orale, ou chez les patients déjà traités par l'association de vildagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés.

  • Eucreas est indiqué en association avec un sulfamide hypoglycémiant (i.e. trithérapie) comme adjuvant à un régime alimentaire et à l'exercice physique chez les patients adultes insuffisamment contrôlés avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant.

  • Eucreas est indiqué en trithérapie avec de l'insuline comme adjuvant à un régime alimentaire et à l'exercice physique pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients adultes lorsque l'insuline à dose stable et la metformine seule ne permettent pas un contrôle glycémique suffisant.

  • Diabète de type 2

Contre-indications

  • Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

  • Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique))

  • Précoma diabétique

  • Insuffisance rénale sévère (DFG< 30 ml/min) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

  • Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :

    • déshydratation,

    • infection grave,

    • choc,

    • administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  • Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :

    • insuffisance cardiaque ou respiratoire,

    • infarctus du myocarde récent,

    • choc.

  • Insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables)

  • Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme

  • Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

  • Hypersensibilité vildagliptine
  • Hypersensibilité metformine
  • Diabète acidocétosique
  • Acidose lactique
  • Précoma diabétique
  • Insuffisance rénale (Clcr < 30 ml/mn)
  • Déshydratation
  • Infection grave
  • Choc
  • Maladie pouvant entraîner une hypoxie tissulaire
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance respiratoire
  • Infarctus du myocarde récent
  • Insuffisance hépatique
  • ALAT ou ASAT > 3 LSN
  • Intoxication alcoolique aiguë
  • Alcoolisme
  • Diabète de type 1
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Consommation d'alcool

Effets indésirables

Il n'a pas été mené d'essais cliniques thérapeutiques avec Eucreas. Cependant, la bioéquivalence d'Eucreas avec la vildagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données présentées ci-après concernent l'administration concomitante de vildagliptine et de metformine, lorsque la vildagliptine a été utilisée en traitement adjuvant de la metformine. Il n'a pas été mené d'études dans lesquelles la metformine aurait été utilisée en traitement adjuvant de la vildagliptine.

Résumé du profil de sécurité

La majorité des effets indésirables étaient modérés et transitoires et n'ont pas nécessité d'arrêt de traitement. Aucune relation n'a été constatée entre les effets indésirables et l'âge, l'origine ethnique, la durée de l'exposition ou la dose quotidienne.

De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l'arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en monothérapie et en association, d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, l'incidence des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d'au moins deux dosages consécutifs ou lors de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2%, 0,3% et 0,2% pour 50 mg par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, non évolutives et n'ont pas été accompagnées de cholestase ou d'ictère.

De rares cas d'angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a été administrée en association avec un IEC. La majorité des événements étaient d'intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par la vildagliptine.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études en double aveugle chez les patients qui ont reçu la vildagliptine en monothérapie et en traitement adjuvant sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les effets indésirables présentés dans le tableau 5 sont basés sur les informations du Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible en Europe. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg par jour de vildagliptine en traitement adjuvant de la metformine par rapport aux patients recevant le placebo plus la metformine dans les études en double aveugle (n=208)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent Tremblements

Fréquent Céphalées

Fréquent Sensations vertigineuses

Peu fréquent Fatigue

Affections gastro-intestinales

Fréquent Nausées

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les essais cliniques contrôlés avec 100 mg par jour de vildagliptine en association avec la metformine, aucune sortie d'essai due à des effets indésirables n'a été observée ni dans le groupe traité par 100 mg par jour de vildagliptine en association avec la metformine ni dans le groupe traité par le placebo en association avec la metformine.

Dans les essais cliniques, l'incidence des épisodes d'hypoglycémie a été de 1% chez les patients recevant de la vildagliptine en association avec la metformine (fréquents) et de 0,4% chez les patients recevant le placebo en association avec la metformine (peu fréquents). Aucun événement hypoglycémique sévère n'a été observé dans les groupes recevant de la vildagliptine.

Dans les essais cliniques, aucune variation du poids n'a été observée par rapport aux valeurs initiales lorsque 100 mg par jour de vildagliptine ont été ajoutés à la metformine (+0,2 kg et -1,0 kg respectivement pour la vildagliptine et le placebo).

Aucun nouveau signal de tolérance ou de risque non déjà connu n'a été observé dans des études cliniques d'une durée de 2 ans ou plus chez des patients traités par l'association vildagliptine et metformine.

Association avec un sulfamide hypoglycémiant

Tableau 2 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 50 mg de vildagliptine deux fois par jour en association avec de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (n=157)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent Sensations vertigineuses, tremblement

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent Hyperhidrose

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent Asthénie

Description des effets indésirables sélectionnés

Il n'y a eu aucune sortie d'étude due à des effets indésirables rapportés dans le groupe vildagliptine + metformine + glimépiride versus 0,6% dans le groupe placebo + metformine + glimépiride.

L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était fréquente dans les deux groupes (5,1% pour le groupe vildagliptine + metformine + glimépiride versus 1,9% pour le groupe placebo + metformine + glimépiride). Un évènement hypoglycémique sévère a été rapporté dans le groupe vildagliptine.

A la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était neutre (+0,6 kg dans le groupe vildagliptine et -0,1 kg dans le groupe placebo).

Association avec de l'insuline

Tableau°3 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg de vildagliptine par jour en association avec de l'insuline (avec ou sans metformine) dans des études en double-aveugle (n=371)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Diminution de la glycémie

Affections du système nerveux

Fréquent Maux de tête, frissons

Affections gastro-intestinales

Fréquent Nausées, reflux gastro-oesophagien

Peu fréquent Diarrhées, flatulence

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les essais cliniques contrôlés utilisant 50 mg de vildagliptine deux fois par jour en association avec de l'insuline, avec ou sans metformine, l'incidence moyenne de sortie d'étude due aux effets indésirables était de 0,3% dans le groupe vildagliptine et aucune dans le groupe placebo.

L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était similaire dans les deux groupes de traitement (14,0% dans le groupe vildagliptine versus 16,4% dans le groupe placebo). Deux patients ont rapportés des évènements hypoglycémiques sévères dans le groupe vildagliptine et 6 patients dans le groupe placebo.

A la fin de l'étude, l'effet sur le poids moyen corporel était neutre (+0,6 kg par rapport aux valeurs initiales dans le groupe vildagliptine et aucun changement de poids dans le groupe placebo).

Informations supplémentaires sur chacune des substances actives de l'association fixe

Vildagliptine

Sensations vertigineuses Céphalées

Fréquent Peu fréquent

Affections vasculaires

Peu fréquent

Tableau 4 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg par jour de vildagliptine en monothérapie dans les études en double aveugle (n=1 855)

Infections et infestations

Très rare Infection des voies respiratoires supérieures

Très rare Rhinopharyngite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu Fréquent Hypoglycémie

Affections du système nerveux

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent Constipation

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent Arthralgie

Œdèmes périphériques

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les essais contrôlés en monothérapie, l'incidence globale des sorties d'essai pour effets indésirables n'a pas été plus élevée chez les patients traités par 100 mg par jour de vildagliptine (0,3%) en comparaison à ceux ayant reçu le placebo (0,6%) ou les comparateurs (0,5%).

Dans les études comparatives contrôlées en monothérapie, les épisodes d'hypoglycémie ont été peu fréquents, observés chez 0,4% (7 sur 1 855) des patients traités par 100 mg par jour de vildagliptine en comparaison à 0,2% (2 sur 1 082) des patients traités par un comparateur actif ou le placebo ; aucun événement grave ou sévère n'a été observé.

Dans les essais cliniques, aucune variation de poids par rapport aux valeurs initiales n'a été observée pour 100 mg par jour de vildagliptine administrés en monothérapie (-0,3 kg et -1,3 kg respectivement pour la vildagliptine et le placebo).

Aucun nouveau signal de tolérance ou de risque non déjà connu n'a été observé dans des études d'une durée jusqu'à 2 ans chez des patients traités par la vildagliptine en monothérapie.

Metformine

Diminution de l'absorption de la vitamine B12 et acidose lactique*

Tableau 5 Effets indésirables de la metformine

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare

Affections du système nerveux

Fréquent Goût métallique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit

Affections hépatobiliaires

Très rare Anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite**

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare Réactions cutanées telles qu'érythème, prurit et urticaire

*Une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec diminution des taux sériques a été très rarement observée chez des patients recevant un traitement au long cours par la metformine. Cette étiologie doit être envisagée si un patient présente une anémie mégaloblastique.

**Des cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou d'hépatite qui se sont résolus après l'arrêt de la metformine ont été rapportés.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus le plus fréquemment lors de l'instauration du traitement et se sont résolus spontanément dans la plupart des cas. Afin de les éviter, il est recommandé que la metformine soit prise en 2 doses quotidiennes pendant ou après le repas. Une augmentation progressive de la dose peut également améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Données après commercialisation

Hépatite (réversible après arrêt du médicament)

Anomalies des tests de la fonction hépatique (réversible après arrêt du médicament)

Pancréatite

Indéterminée

Affections hépatobiliaires

Indéterminée

Tableau 6 Effets indésirables après commercialisation

Affections gastro-intestinales

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Indéterminée Myalgie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Indéterminée

Urticaire

Lésions cutanées exfoliatives et bulleuses, y compris pemphigoïde bulleuse

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Hépatite
  • Elévation du taux d'ASAT
  • Elévation du taux d'ALAT
  • Angioedème
  • Hypoglycémie
  • Tremblement
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Fatigue
  • Nausée
  • Hyperhidrose
  • Asthénie
  • Diminution de la glycémie
  • Frissons
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Diarrhée
  • Flatulence
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Rhinopharyngite
  • Oedème périphérique
  • Constipation
  • Arthralgie
  • Diminution de l'absorption de la vitamine B12
  • Acidose lactique
  • Goût métallique
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Perte d'appétit
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Erythème cutané
  • Prurit cutané
  • Urticaire
  • Pancréatite
  • Myalgie
  • Lésion cutanée exfoliative
  • Lésion bulleuse
  • Pemphigoïde bulleuse

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation d'Eucreas chez la femme enceinte. Pour la vildagliptine, des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à doses élevées. Pour la metformine, des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Des études effectuées chez l'animal avec la vildagliptine et la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais des effets fœtotoxiques ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Eucreas ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Des études menées chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de la vildagliptine et la metformine dans le lait. On ne sait pas si la vildagliptine est excrétée dans le lait maternel, mais la metformine y est excrétée en faibles quantités. En raison à la fois du risque potentiel d'hypoglycémie chez le nouveau-né lié à la metformine et de l'absence de données chez l'homme avec la vildagliptine, Eucreas ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les effets d'Eucreas sur la fécondité humaine n'ont pas été étudiés (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)

La posologie du traitement antidiabétique par Eucreas doit être individualisée en fonction du traitement en cours, de l'efficacité et de la tolérance tout en ne dépassant pas la dose quotidienne maximale recommandée de 100 mg de vildagliptine. Eucreas peut être initié à la dose de50 mg/850mg ou 50 mg/1000 mg deux fois par jour, un comprimé le matin et l'autre dans la soirée.

  • Pour les patients insuffisamment contrôlés à leur dose maximale tolérée de metformine en monothérapie:

    La dose initiale d'Eucreas doit fournir 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (100 mg en dose quotidienne totale) plus la dose de metformine déjà administrée.

  • Pour les patients passant de la co-administration en comprimés séparés de vildagliptine et metformine à Eucreas:

    Ce dernier doit être initié à la dose de vildagliptine et de metformine déjà administrées.

  • Pour les patients insuffisamment contrôlés par l'association metformine avec un sulfamide hypoglycémiant:

    Les doses d'Eucreas doivent fournir 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (100 mg en dose quotidienne totale) et une dose de metformine similaire à la dose déjà administrée. Quand Eucreas est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.

  • Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie avec l'insuline et la dose maximale tolérée de metformine:

    La dose d'Eucreas doit fournir 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (100 mg de dose quotidienne total) et la dose de metformine similaire à la dose déjà administrée.

    La sécurité et l'efficacité de la vildagliptine et de la metformine en association triple avec une thiazolidinedione n'ont pas été établies.

    Populations particulières Sujets âgés (65 ans et plus)

    La metformine étant éliminée par le rein et compte tenu du fait que la fonction rénale des patients âgés a tendance à être diminuée, la fonction rénale des patients âgés prenant Eucreas doit être surveillée régulièrement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

    Insuffisance rénale

    Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

    La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients avec un DFG < 60 ml/min.

    Si aucun dosage adéquat d'Eucreas n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.

    DFG ml/min Metformine Vildagliptine
    60-89 La dose journalière maximale est de 3 000 mg Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale. Aucune adaptation posologique.
    45-59 La dose journalière maximale est de 2 000 mg La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.
    30-44 La dose journalière maximale est de 1 000 mg La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.
    <30 La metformine est contre-indiquée

    Insuffisance hépatique

    Eucreas ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant ceux présentant des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) avant traitement supérieurs à 3 fois la limite supérieure à la normale (LSN) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

    Population pédiatrique

    Eucreas ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents (< 18 ans). La sécurité et l'efficacité d'Eucreas chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

    Mode d'administration

    Voie orale.

    La prise d'Eucreas pendant ou juste après la prise d'aliments peut diminuer les symptômes gastro- intestinaux associés à la metformine (voir également rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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