Composition

(exprimée par : 1 g de gel)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Estradiol hémihydraté : 1,0325 mg quantité correspondante en estradiol anhydre1.0 mg
Chaque dose délivre 0,5 g de gel, soit 0,5 mg d'estradiol (sous forme de 0,516 mg d'estradiol hémihydraté).
Excipient à effet notoire : propylène glycol (6,0 mg).
EXCIPIENTS
Ethanol à 96 pour cent
Eau purifiée
Propylène glycol
Ether monoéthylique de diéthylèneglycol (Transcutol)
Carbomère (Carbopol 1382)
Trolamine
Edétate disodique

Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

  • Symptômes de la ménopause liés à un déficit en estrogènes

Contre-indications

·         Cancer du sein connu, passé ou suspecté.

·         Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (cancer endométrial, etc.).

·         Hémorragie génitale non diagnostiquée.

·         Hyperplasie endométriale non traitée.

·         Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

·         Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

·         Maladie thromboembolique artérielle en évolution ou récente (angor, infarctus du myocarde, etc.).

·         Maladie hépatique aiguë, ou antécédents de maladie hépatique, tant que les fonctions hépatiques ne se sont pas revenues à la normale.

·         Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Porphyrie.

  • Cancer du sein
  • Antécédent de cancer du sein
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée
  • Hyperplasie endométriale non traitée
  • Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux
  • Maladie thrombotique
  • Accident thrombo-embolique
  • Affection hépatique aiguë
  • Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques
  • Porphyrie
  • Application sur les seins
  • Muqueuse
  • Yeux

Effets indésirables

Les effets indésirables graves associés à l'utilisation de traitement hormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ».

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables rapportés chez des utilisatrices de traitement hormonal substitutif (THS) par classe de systèmes d'organes (MedDRA SOCs).

Classe de systèmes d'organes

Fréquent

(³ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent

(³ 1/1 000, < 1/100)

Rare

(³ 1/10 000, < 1/1 000)

Affections du système immunitaire

 

Réactions d'hypersensibilité

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids ou perte de poids

 

 

Affections psychiatriques

 

Humeur dépressive

Anxiété, augmentation de la libido ou diminution de la libido

Affections du système nerveux

Céphalées

Etourdissements

Migraine

Affections oculaires

 

Troubles visuels

Intolérance aux lentilles de contact

Affections cardiaques

 

Palpitations

 

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, nausées

Dyspepsie

Ballonnements, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée, prurit

Erythème noueux, urticaire

Hirsutisme, acné

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Crampes musculaires

Affections des organes de reproduction et du sein

Saignements utérins/vaginaux dont spottings

Douleurs mammaires, sensibilité mammaire

Dysménorrhée, écoulement vaginal, syndrome rappelant le syndrome prémenstruel, grossissement des seins

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Œdème

Fatigue

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction, ses synonymes et troubles associés.

Risque de cancer du sein

·         Une augmentation du risque de cancer du sein, pouvant aller jusqu'à un facteur 2, est observée chez les femmes prenant une association estroprogestative depuis plus de 5 ans.

·         L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

·         Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

·         Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Etude Million Women Study (MWS) : risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Plage d'âge (ans)

Cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur une période de 5 ans*

Rapport de risque#

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans

(IC à 95 %)

THS estrogénique seul

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Association estroprogestative

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

* Tiré des taux d'incidence de base dans les pays développés.

# Rapport de risque global. Ce rapport de risque n'est pas constant, il augmente avec la durée d'utilisation.

Remarque : l'incidence de base du cancer du sein différant d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera de manière proportionnelle.

Etudes WHI aux Etats-Unis : risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Plage d'âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC à 95 %)

Estrogène CEE uniquement

50-79

21

0,8 (0,7 - 1,0)

-4 (-6 - 0)*

Estrogène et progestatif CEE+MPA§

50-79

17

1,2 (1,0 - 1,5)

+4 (0 - 9)

* Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

§ Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Selon la durée d'utilisation d'estrogènes seuls et la dose d'estrogènes, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques était comprise entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par un estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par oestrogènes seuls ou par une association d'oestrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque de maladie thromboembolique veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développement d'une maladie thromboembolique veineuse, c'est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI : risque supplémentaire de maladie thromboembolique veineuse sur 5 ans d'utilisation

Plage d'âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS

Estrogène oral seul*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Association estroprogestative orale

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

* Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif combiné au-delà de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement ostrogénique seul et d'un traitement estroprogestatif est associée à une augmentation pouvant aller jusqu'à un facteur 1,5 du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'accident hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépendant pas de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ».

Etudes WHI combinées : risque supplémentaire d'AVC ischémique* sur 5 ans d'utilisation

Plage d'âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Aucune distinction n'a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D'autres effets indésirables ont été rapportés en association avec le traitement par oestrogènes/progestatifs :

·         Maladies de la vésicule biliaire.

·         Affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

·         Probable démence au-delà de 65 ans (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Réaction d'hypersensibilité
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Humeur dépressive
  • Anxiété
  • Augmentation de la libido
  • Diminution de la libido
  • Etourdissement
  • Migraine
  • Trouble visuel
  • Intolérance aux lentilles de contact
  • Palpitation
  • Douleur abdominale
  • Nausée
  • Dyspepsie
  • Ballonnement
  • Vomissement
  • Eruption cutanée
  • Prurit cutané
  • Erythème noueux
  • Urticaire
  • Hirsutisme
  • Acné
  • Crampe musculaire
  • Saignement utérin
  • Saignement vaginal
  • Spotting
  • Douleur mammaire
  • Sensibilité mammaire
  • Dysménorrhée
  • Ecoulement vaginal
  • Syndrome prémenstruel
  • Augmentation du volume des seins
  • Oedème
  • Fatigue
  • Cancer du sein
  • Embolie pulmonaire
  • Cancer de l'endomètre
  • Affection biliaire
  • Chloasma
  • Erythème polymorphe
  • Purpura vasculaire
  • Démence
  • Irritation de la peau

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ESTREVA 0,1 %, gel n'est pas indiqué pendant la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTREVA 0,1 %, gel impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques portant sur l'exposition foetale accidentelle aux estrogènes n'indiquent pas d'effet tératogène ni foetotoxique.

Allaitement

ESTREVA 0,1 %, gel n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Posologie et mode d'administration

Posologie

ESTREVA 0,1 %, gel, est présenté en flacon-tube avec pompe doseuse.

Il peut être nécessaire d'amorcer la pompe lors de la première utilisation d'un nouveau flacon. La première dose pouvant ne pas être exacte, il est conseillé de l'éliminer.

Chaque pression délivre 0,5 g de gel, soit 0,5 mg d'estradiol.

La posologie moyenne est de 1,5 g de gel par jour, soit 3 doses consécutives, pendant 24 à 28 jours.

La posologie de départ est de 0,5 g de gel par jour, pendant 24 à 28 jours.

Cette posologie de départ peut être adaptée aux besoins de chaque patiente.

La posologie individuelle peut être comprise entre 0,5 et 3 g de gel par jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement des symptômes post-ménopausiques, il convient d'utiliser la dose minimale efficace pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les femmes ayant un utérus intact, la prise concomitante d'un progestatif pendant au moins 12 à 14 jours par cycle est essentielle pour prévenir le développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène. Pour plus d'informations, veuillez-vous référer à la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » - Hyperplasie de l'endomètre.

Chez les femmes hystérectomisées, sauf en cas de précédent diagnostic d'endométriose, l'adjonction d'un progestatif n'est pas recommandée.

Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés :

1)       Cyclique : traitement pendant 24 à 28 jours, suivi d'une période d'arrêt du traitement de 2 à 7 jours. Le progestatif doit être administré au minimum pendant les 12 derniers jours du traitement par estradiol chez les femmes non hystérectomisées. Des hémorragies de privation peuvent apparaître pendant cette période.

2)       Continu : sans période d'arrêt du traitement. Chez les femmes non hystérectomisées, le progestatif doit être administré pendant au moins 12 jours par mois. Des hémorragies de privation peuvent apparaître à l'arrêt du progestatif.

Un traitement continu, non cyclique, peut être recommandé en cas de réapparition de symptômes marqués de déficit en estrogènes au cours de la période sans traitement.

La surface d'application doit être l'équivalent de deux fois la taille d'une main. Le gel sera appliqué par la patiente sur une peau propre, sèche et intacte, de préférence après la toilette, le matin ou le soir, sur le ventre, les cuisses, les bras ou les épaules. Le gel ne doit pas être appliqué sur les seins ni sur les muqueuses. Le contact avec les yeux doit être évité. Le massage est inutile, mais il est recommandé d'attendre 2 minutes avant d'enfiler un vêtement.

Le gel ne tache pas. Se laver les mains après l'application.

L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de métrorragies et de spottings.

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