Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Tacrolimus (sous forme de monohydrate)1.0 mg
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose monohydraté.
EXCIPIENTS
Hypromellose
Lactose monohydraté
Macrogol 6000
Poloxamer 188
Magnésium stéarate
Tartrique acide
Hydroxytoluène butylé
Diméthicone 350

Indications thérapeutiques

Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques

Traitement du rejet de l'allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes.

  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté rénal
  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté hépatique
  • Rejet de l'allogreffe résistant à autre immunosuppresseur

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Hypersensibilité à d'autres macrolides.

  • Allaitement
  • Grossesse
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémies, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Les patients recevant du tacrolimus présentent souvent un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie associée au virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes ou malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affectionshématologiqueset du systèmelymphatique
anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose coagulopa- thies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement purpura thrombopé- nique idiopathique, hypopro- thrombiné- mie, microangio- pathie thrombotique
erythroblas- topénie acquise, agranulocy- tose, anémie hémolytique
Affections endocriniennes


hirsutisme

Troubles du diabète anorexie, acidose déshydrata-


métabolisme et de sucré, métabolique, tion,
la nutrition hyperglycé- autres anomalies hypoglycé-

mies, électrolytiques, mie,

hyperkalié- hyponatrémie, hypoprotéi-

mie surcharge némie,


hydrique, hyperphos-


hyperuricémie, phatémie


hypomagnésémie,


hypokaliémie,


hypocalcémie,


diminution de


l'appétit,


hypercholestéro-


lémie,


hyperlipidémie,


hypertriglycéridé-


mie,


hypophosphatémie
Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affections insomnies confusion et troubles


psychiatriques
désorientation, psychotiques


dépression, signes


d'anxiété,


hallucinations,


troubles mentaux,


humeur


dépressive,


troubles de


l'humeur,


cauchemars
Affections du céphalées, troubles du encéphalopa- hypertonie myasthénie
système nerveux tremble- système nerveux, thie,


ments convulsions, hémorragies



troubles de la du système



conscience, nerveux



neuropathies central et



périphériques, accidents



vertiges, vasculaires



paresthésies et cérébraux,



dysesthésies, coma,



altération de troubles de



l'écriture l'élocution et




du langage,




paralysie et




parésie,




amnésie

Affectionsoculaires
troubles oculaires, vision trouble, photophobie cataracte cécité
neuropathie optique
Affections de l'oreille et dulabyrinthe
acouphènes hypoacousie surdité neurosensorie lle troubles de l'audition
Affections
coronaropathies insuffisances épanchement

cardiaques ischémiques, cardiaques, péricardique

tachycardie arythmies


ventriculaires


et arrêt


cardiaque,


arythmies


supraventri-


culaires,


cardiomyopa-


thies,


hypertrophie


ventriculaire,


palpitations
Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affections hypertension accidents thrombose


vasculaires
thromboemboli- veineuse


ques et profonde d'un


ischémiques, membre,


troubles collapsus,


vasculaires infarctus


hypotensifs,


hémorragies,


troubles


vasculaires


périphériques
Affections
affections du insuffisances syndrome de

respiratoires, parenchyme respiratoires, détresse
thoraciques et pulmonaire, affections des respiratoire
médiastinales dyspnée, voies aiguë

épanchement respiratoires,

pleural, toux, asthme

pharyngite,


congestion et


inflammations


nasales

Affections gastro- diarrhées, signes et pancréatite pseudokyste

intestinales nausées symptômes gastro- aiguë et pancréatique,


intestinaux, chronique, subiléus


vomissements, péritonite,


douleurs gastro- iléus


intestinales et paralytique,


abdominales, reflux gastro-


inflammations œsophagien,


gastro-intestinales, altération de


hémorragies la vidange


gastro-intestinales, gastrique


ulcération et



perforation gastro-



intestinales, ascite,



stomatite et



ulcération,



constipation,



signes et



symptômes



dyspeptiques,



flatulences,



ballonnements et



météorisme, selles



molles

Affections
troubles des
maladie insuffisance
hépatobiliaires canaux biliaires, veino- hépatique

lésions occlusive

hépatocellulaires hépatique,

et hépatite, thrombose de

cholestase et ictère l'artère


hépatique
Affections de la
rash, prurit, dermatite, nécrolyse syndrome de
peau et du tissu alopécie, acné, photosensibi- épidermique Stevens-
sous-cutané hypersudation lité toxique Johnson



(syndrome de



Lyell)
Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affectionsmusculosqueletti-ques etsystémiques
arthralgies, dorsalgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres troubles articulaires diminution de la mobilité

Affections du rein anomalie de insuffisance syndrome
néphropathie,
et des voies la fonction rénale, hémolytique cystite
urinaires rénale insuffisance rénale et urémique, hémorragique


aiguë, anurie


néphropathie



toxique, nécrose



tubulaire rénale,



troubles urinaires,



oligurie,



symptômes



vésicaux et



urétraux

Affections des

dysménor-


organes de rhées et
reproduction et saignements
du sein utérins
Troubles
fièvre, douleur et syndrome chute, ulcère, augmentation
généraux et gêne, asthénie, grippal, oppression du tissu
anomalies au site œdème, altérations sensation thoracique, adipeux
d'administration de la perception de d'énerve- soif

la température ment,


corporelle impression de



ne pas être



dans son état



normal,



défaillance



multiviscéra-



le, sensation



d'oppression



thoracique,



intolérance à



la chaleur et



au froid

Investigations anomalies augmentation de la hyperamyla-
anomalies à

des tests de phosphatase sémie, l'écho-

la fonction alcaline sanguine, anomalies à cardiogram-

hépatique prise de poids l'ECG, me



anomalies de



la fréquence



cardiaque et



du pouls,



perte de



poids,



augmentation



de la lactate



déshydrogé-



nase sanguine
Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Lésions,
dysfonction



intoxications et primaire du
complications greffon
liées aux
procédures

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus, ont été observées. Un certain nombre de cas de rejet du greffon associés ont été rapportés.

Dans des études cliniques chez des patients transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient: tremblements, diabète sucré, hypercréatininémie, infections des voies urinaires, hypertension, infection par le virus BK, anomalies de la fonction rénale, diarrhée, toxicité causée par diverses substances et néphropathie toxique ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des évènements indésirables vraisemblablement causés par le médicament à l'étude entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Dans les études cliniques chez des patients transplantés hépatiques recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient : tremblements, céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, hypercréatininémie, vertiges, hépatite C, spasmes musculaires, teigne, leucopénie, sinusite et infections des voies respiratoires supérieures (IVRS) ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Comme chez les patients transplantés rénaux, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des effets indésirables suspectés liés au médicament entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection
  • Aggravation de l'infection
  • Néphropathie associée au virus BK
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive à virus JC
  • Tumeur bénigne
  • Tumeur maligne
  • Syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV
  • Cancer cutané
  • Réaction allergique
  • Réaction anaphylactique
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Anomalie érythrocytaire
  • Leucocytose
  • Coagulopathie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie
  • Anomalie du temps de saignement
  • Purpura thrombocytopénique idiopathique
  • Hypoprothrombinémie
  • Micro-angiopathie thrombotique
  • Erythroblastopénie acquise
  • Agranulocytose
  • Anémie hémolytique
  • Hirsutisme
  • Diabète sucré
  • Hyperglycémie
  • Hyperkaliémie
  • Anorexie
  • Acidose métabolique
  • Trouble électrolytique
  • Hyponatrémie
  • Surcharge hydrique
  • Hyperuricémie
  • Hypomagnésémie
  • Hypokaliémie
  • Hypocalcémie
  • Diminution de l'appétit
  • Hypercholestérolémie
  • Hyperlipidémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypophosphatémie
  • Déshydratation
  • Hypoglycémie
  • Hypoprotéinémie
  • Hyperphosphatémie
  • Insomnie
  • Confusion
  • Désorientation
  • Dépression
  • Signes d'anxiété
  • Hallucination
  • Troubles mentaux
  • Humeur dépressive
  • Troubles de l'humeur
  • Cauchemars
  • Troubles psychotiques
  • Céphalée
  • Tremblement
  • Trouble du système nerveux
  • Convulsions
  • Trouble de la conscience
  • Neuropathie périphérique
  • Vertige
  • Paresthésie
  • Dysesthésie
  • Altération de l'écriture
  • Encéphalopathie
  • Hémorragie du système nerveux central
  • Accident vasculaire cérébral
  • Coma
  • Trouble de l'élocution
  • Trouble du langage
  • Paralysie
  • Parésie
  • Amnésie
  • Hypertonie
  • Myasthénie
  • Troubles oculaires
  • Vision trouble
  • Photophobie
  • Cataracte
  • Cécité
  • Neuropathie optique
  • Acouphène
  • Hypoacousie
  • Surdité neurosensorielle
  • Trouble de l'audition
  • Coronaropathie ischémique
  • Tachycardie
  • Insuffisance cardiaque
  • Arythmie ventriculaire
  • Arrêt cardiaque
  • Arythmie supraventriculaire
  • Cardiomyopathie
  • Hypertrophie ventriculaire
  • Palpitation
  • Epanchement péricardique
  • Hypertension
  • Accident thromboembolique
  • Accident ischémique
  • Troubles vasculaires hypotensifs
  • Hémorragie
  • Troubles vasculaires périphériques
  • Thrombose veineuse profonde d'un membre
  • Collapsus
  • Infarctus myocardique
  • Affection du parenchyme pulmonaire
  • Dyspnée
  • Epanchement pleural
  • Toux
  • Pharyngite
  • Congestion
  • Inflammation nasale
  • Insuffisance respiratoire
  • Affection des voies respiratoires
  • Asthme
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Symptômes gastro-intestinaux
  • Vomissement
  • Douleur gastro-intestinale
  • Douleur abdominale
  • Inflammation gastro-intestinale
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Ulcération gastro-intestinale
  • Perforation gastro-intestinale
  • Ascite
  • Stomatite
  • Ulcération
  • Constipation
  • Symptômes dyspeptiques
  • Flatulence
  • Ballonnement
  • Selle molle
  • Pancréatite aiguë
  • Pancréatite chronique
  • Péritonite
  • Iléus paralytique
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Altération de la vidange gastrique
  • Pseudokyste pancréatique
  • Subiléus
  • Trouble des canaux biliaires
  • Lésion hépatocellulaire
  • Hépatite
  • Cholestase
  • Ictère
  • Maladie veino-occlusive hépatique
  • Thrombose de l'artère hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Rash
  • Prurit
  • Alopécie
  • Acné
  • Hypersudation
  • Dermatite
  • Photosensibilité
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Arthralgie
  • Dorsalgie
  • Crampe musculaire
  • Douleur dans les membres
  • Trouble articulaire
  • Diminution de la mobilité
  • Anomalie de la fonction rénale
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Néphropathie toxique
  • Nécrose tubulaire rénale
  • Troubles urinaires
  • Oligurie
  • Symptômes vésicaux
  • Symptômes urétraux
  • Syndrome hémolytique et urémique
  • Anurie
  • Néphropathie
  • Cystite hémorragique
  • Dysménorrhée
  • Saignement utérin
  • Fièvre
  • Douleur
  • Gêne
  • Asthénie
  • Oedème
  • Altération de la perception de la température corporelle
  • Syndrome grippal
  • Sensation d'énervement
  • Impression de ne pas être dans son état normal
  • Défaillance multiviscérale
  • Sensation d'oppression thoracique
  • Intolérance au chaud et au froid
  • Chute
  • Ulcère
  • Oppression thoracique
  • Soif
  • Augmentation du tissu adipeux
  • Tests de la fonction hépatique anormaux
  • Augmentation de la phosphatase alcaline
  • Prise de poids
  • Hyperamylasémie
  • Anomalie de l'ECG
  • Anomalie de la fréquence cardiaque
  • Anomalie du pouls
  • Perte de poids
  • Augmentation de la lactate déshydrogénase
  • Dysfonction primaire du greffon
  • Hypercréatininémie
  • Infection des voies urinaires
  • Fatigue
  • Hépatite C
  • Spasme musculaire
  • Teigne
  • Sinusite
  • Affection oculaire
  • Perte de la vision
  • Trouble de l'acuité visuelle
  • Changement de la perception des couleurs
  • Anomalie du champ visuel
  • Hépatite virale
  • Hépatite B
  • Réactivation d'hépatite B
  • Réactivation hépatite C
  • Hépatite E

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées provenant de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables affectant le déroulement et l'issue de la grossesse en cas de traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Toutefois, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets sur les reins en particulier). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) (fréquence de 53,7 %, 66 naissances sur 123) ; toutefois, les données ont indiqué que la majorité des nouveau-nés présentait un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel), ainsi que d'hyperkaliémie chez le nouveau-né (fréquence de 7,2 %, 8 nouveau-nés sur 111) qui se normalise toutefois spontanément.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Envarsus.

Fertilité

Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Envarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par le tacrolimus exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.

La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.

Posologie

Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif uniquement. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

La posologie d'Envarsus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance des concentrations sanguines (voir ci- dessous rubrique « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.

L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.

Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.

Dose oubliée

Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose double le lendemain.

Prévention du rejet du greffon rénal

Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.

Prévention du rejet du greffon hépatique

Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.

Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf - receveurs d'une allogreffe

Envarsus et les autres médicaments contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) ne sont pas interchangeables sans modification de la dose.

Pour les patients receveurs d'une allogreffe traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour, devra se faire sur la base d'une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien d'Envarsus doit être inférieure de 30 % à celle de Prograf ou d'Advagraf.

Chez les patients stables, la substitution du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) par Envarsus (une fois par jour) se fera sur la base d'une dose quotidienne totale calculée selon le rapport 1:0,7 (mg:mg), l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC0-24) était similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0--24) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée ; les données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s'appliquer

Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d'une exposition systémique similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients noirs peuvent nécessiter une dose supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.

Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par le tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient.

L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Traitement du rejet de l'allogreffe

L'augmentation des doses de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoides et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre en charge les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité, comme des effets indésirables graves, (voir rubrique Effets indésirables), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus.

Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique

Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par le tacrolimus en une prise par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon rénal ou hépatique.

Surveillance thérapeutique médicamenteuse

La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance de chaque patient, à l'aide d'une surveillance de la concentration résiduelle en tacrolimus dans le sang total.

En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature aux valeurs individuelles observées dans la pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Dans la pratique clinique actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition systémique (ASC0-24) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et Envarsus.

Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post- transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ 24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après : la substitution d'autres produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole immunosuppresseur ou lors de la coadministration de substances susceptibles d'affecter les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La fréquence des mesures des concentrations sanguines doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements posologiques d'Envarsus.

Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total sont généralement comprises entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés rénaux au début de la période post-transplantation et entre 5 et 15 ng/mL pendant le traitement d'entretien ultérieur.

Populations particulières

Patients âgés (> 65 ans)

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la dose chez les patients âgés.

Anomalies de la fonction hépatique

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les limites recommandées.

Anomalies de la fonction rénale

La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Ethnie

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent exiger une dose supérieure de tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de1:0,85 (mg:mg).

Sexe

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Envarsus est une formulation orale de tacrolimus en une prise par jour. Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne d'Envarsus une fois par jour le matin.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après leur retrait de la plaquette. Envarsus doit être pris à jeun pour permettre une absorption maximale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients doivent être avertis de ne pas avaler le dessiccant.

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