Composition

(exprimée par : Flacon)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Acide L-folinique (sous forme de lévolinate de calcium)175.0 mg
Excipient à effet notoire : sodium.
EXCIPIENTS
Sodium chlorure
Chlorhydrique acide
Sodium hydroxyde
Eau pour préparations injectables
Présence de :
Sodium

Indications thérapeutiques

Le lévofolinate de calcium est indiqué :

·         en association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique.

·         pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotréxate dans le cas d'une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l'adulte et l'enfant. En thérapie cytotoxique cette thérapie est appelée « sauvetage folinique ».

  • En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique
  • Prévention de la toxicité du méthotrexate
  • Toxicité du triméthoprime
  • Toxicité du trimétrexate
  • Toxicité du pyriméthamine

Contre-indications

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.

  • Anémie due à un déficit en vitamine B12
  • Voie intrathécale

Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01 %) : réactions allergiques incluant réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire.

Affections psychiatriques

Rare (0,01-0,1 %) : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Affections gastro-intestinales

Rare (0,01-0,1 %) : troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.

Troubles neurologiques

Rare (0,01-0,1 %) : augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent (0,1-1 %) : de la fièvre a été observée après l'administration d'une solution injectable de folinate de calcium.

Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile :

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile :

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent (>10 %) : insuffisance médullaire incluant des cas fatals.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent (>10 %) : inflammation des muqueuses incluant stomatites et chéilites. Des décès se sont produits à la suite d'inflammation des muqueuses.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (1-10 %) : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Schéma mensuel :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent (>10 %) : vomissements et nausées.

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent (>10 %) : diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Réaction allergique
  • Réaction anaphylactique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Urticaire allergique
  • Insomnie
  • Agitation
  • Dépression
  • Troubles gastro-intestinaux
  • Augmentation de la fréquence des crises chez l'épileptique
  • Fièvre
  • Hyperammoniémie
  • Insuffisance médullaire
  • Décès
  • Inflammation des muqueuses
  • Stomatite
  • Chéilite
  • Erythrodysesthésie palmoplantaire
  • Vomissement
  • Nausée
  • Diarrhée toxique
  • Déshydratation

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le lévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le foetus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiqué pendant l'allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du lévofolinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

Posologie et mode d'administration

Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement.

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 80 mg de lévofolinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses le lévofolinate de calcium peut être dilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution de glucose à 5 %. Voir aussi rubriques Durée de conservation et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique :

L'administration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celle du 5-fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bimensuel : lévofolinate de calcium à 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à 400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : lévofolinate de calcium à 10 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de lévofolinate de calcium.

Schéma mensuel : lévofolinate de calcium à 10 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate de calcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique) :

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate de calcium, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des doses supérieures à 12,5-25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m2 de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de lévofolinate de calcium est de 7,5 mg (3-6 mg/m2) à donner entre 12-24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.

En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante-huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 μmol/l, les doses en lévofolinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant :

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate

Lévofolinate de calcium additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 μmol/l :

≥ 0,5 μmol/l

7,5 mg/m2

≥ 1,0 μmol/l

50 mg/m2

≥ 2,0 μmol/l

100 mg/m2

Antidote des antagonistes de l'acide folique, trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine :

·         Toxicité du triméthoprime :

o   après arrêt du triméthoprime, administration de 1,5 à 5 mg par jour de lévofolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.

·         Toxicité de la pyriméthamine :

o   dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongé à faibles doses, 2,5 à 25 mg/j de lévofolinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.

·         Toxicité du trimétrexate :

o   Prévention : le lévofolinate de calcium doit être administré quotidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.

o   Le lévofolinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/m2 pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 40 mg/m2. Les doses journalières de lévofolinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.

o   Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m2 sans administration concomitante de lévofolinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, administration de 20 mg/m2 de lévofolinate de calcium par injection intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.

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