Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Apixaban 5.0 mg
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 102,86 mg de lactose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Lactose anhydre
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine
Oxyde de fer rouge (E172)

Indications thérapeutiques

Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d'EP chez l'adulte (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) pour les patients ayant une EP hémodynamiquement instables).

  • Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients avec fibrillation atriale non valvulaire et facteur de risque
  • Thrombose veineuse profonde
  • Prévention de la récidive de thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Prévention de la récidive d'embolie pulmonaire

Contre-indications

·  Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
·  Saignement évolutif cliniquement significatif.
·  Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
·  Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d'hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d'une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices oesophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures.
·  Traitement concomitant avec d'autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l'héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans les cas spécifiques d'un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique Posologie et mode d'administration), lorsque l'HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d'un cathéter veineux ou artériel central ou lorsque l'HNF est administrée pendant l'ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

  • Hypersensibilité apixaban
  • Saignement évolutif cliniquement significatif
  • Atteinte hépatique associée à coagulopathie et risque de saignement
  • Lésion organique susceptible de saigner
  • Altération de l'hémostase
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Porteur de prothèse valvulaire
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 15 ml/mn)
  • Dialyse
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Syndrome des antiphospholipides

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
La sécurité d'apixaban a été étudiée dans 4 études cliniques de Phase III incluant plus de 15 000 patients : plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d'ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 1,7 ans et 221 jours respectivement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).

Dans les études chez les patients atteints de FANV, l'incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l'étude apixaban vs warfarine, et de 9,6% dans l'étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l'étude apixaban vs warfarine, l'incidence de saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l'ISTH (y compris un saignement du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L'incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l'ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an.

Dans les études tETEV, l'incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l'étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l'étude apixaban vs placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tableau des effets indésirables
Le Tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) pour la FANV et les tETEV respectivement.

Tableau 2

Classe de systèmes d'organes

Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de FANV présentant un ou plusieurs facteurs de risque (FANV)

Traitement de la TVP et de l'EP, et prévention de la récidive de la TVP et de l'EP (tETEV)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Fréquent

Fréquent

Thrombocytopénie

Peu fréquent

Fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité, oedème allergique et anaphylaxie

Peu fréquent

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Peu fréquent*

Affections du système nerveux

Hémorragie cérébrale†

Peu fréquent

Rare

Affections oculaires

Hémorragie de l'oeil (y compris hémorragie conjonctivale)

Fréquent

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hémorragie, hématome

Fréquent

Fréquent

Hypotension (y compris hypotension procédurale)

Fréquent

Peu fréquent

Hémorragie intra-abdominale

Peu fréquent

Indéterminé

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épistaxis

Fréquent

Fréquent

Hémoptysie

Peu fréquent

Peu fréquent

Hémorragie du tractus respiratoire

Rare

Rare

Affections gastro-intestinales

Nausées

Fréquent

Fréquent

Hémorragie gastro-intestinale

Fréquent

Fréquent

Hémorragie hémorroïdaire

Peu fréquent

Peu fréquent

Hémorragie buccale

Peu fréquent

Fréquent

Hématochézie

Peu fréquent

Peu fréquent

Hémorragie rectale, saignement gingival

Fréquent

Fréquent

Hémorragie rétropéritonéale

Rare

Indéterminé

Affections hépatobiliaires


Anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation de la bilirubine sanguine

Peu fréquent

Peu fréquent

Elévation de la gamma-glutamyltransférase

Fréquent

Fréquent

Elévation de l'alanine aminotransférase

Peu fréquent

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée

Peu fréquent

Fréquent

Alopécie

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Hémorragie musculaire

Rare

Peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Fréquent

Fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

Hémorragie vaginale anormale, hémorragie urogénitale

Peu fréquent

Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Hémorragie au site d'administration

Peu fréquent

Peu fréquent

Investigations

Sang occulte positif

Peu fréquent

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Contusion

Fréquent

Fréquent

Hémorragie post-procédurale (y compris hématome post-procédural, hémorragie de la plaie, hématome au site de ponction veineuse et hémorragie au site d'insertion du cathéter), sécrétion de la plaie, hémorragie au site de l'incision (y compris hématome au site de l'incision), hémorragie opératoire

Peu fréquent

Peu fréquent

Hémorragie traumatique

Peu fréquent

Peu fréquent

* Il n'y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV)
† Le terme “hémorragie cérébrale” inclue l'ensemble des hémorragies intracrâniales ou intraspinales (par exemple AVC hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales).

L'utilisation d'Eliquis peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l'étendue du saignement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Appendix V.

  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Hypersensibilité
  • Oedème allergique
  • Anaphylaxie
  • Prurit cutané
  • Hémorragie cérébrale
  • Hémorragie oculaire
  • Hémorragie conjonctivale
  • Hémorragie
  • Hématome
  • Hypotension
  • Hypotension liée à l'intervention
  • Hémorragie intra-abdominale
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Hémorragie du tractus respiratoire
  • Nausée
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Hémorragie hémorroïdaire
  • Hémorragie buccale
  • Hématochézie
  • Rectorragie
  • Hémorragie gingivale
  • Hémorragie rétropéritonéale
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Elévation de l'aspartate aminotransférase
  • Elévation de la phosphatase alcaline sanguine
  • Elévation de la bilirubine sanguine
  • Elévation de la gammaglutamyltransférase
  • Elévation de l'alanine aminotransférase
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Hémorragie musculaire
  • Hématurie
  • Hémorragie vaginale anormale
  • Hémorragie urogénitale
  • Hémorragie au site d'injection
  • Perte de sang occulte
  • Contusion
  • Hémorragie post-interventionnelle
  • Hématome post-interventionnel
  • Hémorragie de la plaie opératoire
  • Hématome au site de ponction veineuse
  • Hémorragie au site du cathéter
  • Sécrétion de la plaie
  • Hémorragie au site d'incision
  • Hémorragie traumatique
  • Anémie post-opératoire

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.
L'utilisation d'apixaban pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Allaitement
Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'excrétion d'apixaban ou ses métabolites dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal indiquent que l'apixaban passe dans le lait. Chez le rat, il a été observé un rapport élevé entre le plasma maternel et le lait (d'environ 8 pour la Cmax, et 30 pour l'ASC), peut être en raison d'un transport actif dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise concernant la poursuite de l'allaitement ou l'interruption/la suspension du traitement par apixaban.

Fertilité
Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire nonvalvulaire (FANV)
La dose recommandée d'apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour.

Diminution de dose
La dose recommandée d'apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).

Le traitement doit être poursuivi à long-terme.

Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
La dose recommandée d'apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l'EP est de 10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux fois par jour. Selon les recommandations actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme, uneimmobilisation).

La dose recommandée d'apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour. Lorsqu'une prévention de récidive de TVP et d'EP est indiquée, la dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu'indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir également rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tableau 1:

 

Schéma d'administration

Dose maximale quotidienne

Traitement de la TVP ou de l'EP

10 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours

20 mg

suivis de 5 mg deux fois par jour

10 mg

Prévention de la récidive de TVP et/ou d'EP à l'issue de 6 mois de traitement pour une TVP ou une EP

2,5 mg deux fois par jour

5 mg

La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement comme avant avec deux prises quotidiennes.

Relais de traitement
Le passage d'un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément.

Relais d'un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis
Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit débuter dès que l'INR (international normalised ratio) est < 2.

Relais d'Eliquis par un AVK
Le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d'Eliquis et de l'AVK, l'INR doit être mesuré avant la dose suivante d'Eliquis. La co-administration d'Eliquis et de l'AVK doit être poursuivie jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2.

Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes s'appliquent :

-pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP (tETEV), aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).

-pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose, comme décrite précédemment, est nécessaire. En l'absence d'autres critères de réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques) :

- - pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution;

- - pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d'apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour.

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n'est donc pas recommandé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique Contre-indications).

Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x LNS) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée.

Poids corporel
tETEV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)
FANV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique Posologie et mode d'administration).

Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés
tETEV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)
FANV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients subissant une ablation par cathéter (FANV)
Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients bénéficiant d'une cardioversion
L'apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients atteints de FANV bénéficiant d'une cardioversion.

Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l'exclusion du thrombus auriculaire gauche utilisant une approche par imagerie guidée (par exemple une échocardiographie transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être envisagée, conformément aux directives médicales établies.

Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale).

Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de 10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir sections Diminution de dose et Insuffisance rénale). L'administration de la dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques).

 Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion.

Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP)
Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques Mise en garde spéciales et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale
Eliquis doit être avalé avec de l'eau, pendant ou en dehors des repas.

Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d'Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du dextrose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). De manière alternative, les comprimés d'Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans 60 ml d'eau ou dans du dextrose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde nasogastrique (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le dextrose à 5 %, le jus de pomme, et la compote de pomme pour une durée de 4 heures.

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