Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Prasugrel (sous forme de chlorhydrate)10.0 mg
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 2,1 mg de lactose.
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Mannitol
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Titane dioxyde
Triacétine
Fer oxyde rouge
Fer oxyde jaune
Talc

Indications thérapeutiques

Efient, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes avec un syndrome coronaire aigu (c'est-à-dire angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée.

 

Pour plus d'informations, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

  • Prévention de l'ischémie myocardique lors de l'intervention coronaire avec syndrome coronaire aigu

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Saignement pathologique avéré.

Antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT).
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

  • Hypersensibilité prasugrel
  • Saignement pathologique
  • Antécédent d'accident vasculaire cérébral
  • Antécédent d'accident ischémique transitoire
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Patient de plus de 75 ans
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
  • Déficit en lactase
  • Grossesse
  • Allaitement

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'emploi du prasugrel chez les patients avec un syndrome coronaire aigu traités par une ICP a été évaluée dans une étude contrôlée versus clopidogrel (TRITON) dans laquelle 6 741 patients ont été traités par prasugrel (dose de charge de 60 mg et dose d'entretien de 10 mg une fois par jour) pendant une durée médiane de 14,5 mois (5 802 patients ont été traités pendant plus de 6 mois, 4 136 patients ont été traités pendant plus d'un an). Le taux d'arrêt du médicament de l'étude dû à des événements indésirables a été de 7,2 % pour le prasugrel et de 6,3 % pour le clopidogrel. Parmi ces événements, le saignement a été l'effet indésirable conduisant le plus fréquemment à l'arrêt du traitement avec les deux médicaments à l'étude (2,5 % pour le prasugrel et 1,4 % pour le clopidogrel).

 

Saignement

Saignement sans rapport avec un pontage coronaire (PC)

Dans l'essai TRITON, la fréquence de patients présentant un événement hémorragique sans rapport avec un PC est présentée dans le Tableau 1. L'incidence des saignements majeurs (critères TIMI), sans rapport avec un PC, incluant les saignements engageant le pronostic vital ou fatals, ainsi que l'incidence des saignements mineurs (critères TIMI) ont été statistiquement significativement plus élevées chez les sujets traités par prasugrel comparés au clopidogrel dans la population AI/NSTEMI et la population globale des SCA. Aucune différence significative n'a été observée dans la population STEMI. Le site de saignement spontané le plus fréquent a été le tractus gastro-intestinal (taux de 1,7 % avec le prasugrel et de 1,3 % avec le clopidogrel) ; le site de saignement provoqué le plus fréquent a été le site de ponction artérielle (taux de 1,3 % avec le prasugrel et de 1,2 % avec le clopidogrel).

 

Tableau 1 : Incidence de saignement sans rapport avec un PCa (% de patients)

 

Événement

Tous es SCA

AI/NSTEMI

STEMI

Prasugrelb +ASA

(N=6 741)

Clopidogrelb

+ASA

(N = 6 716)

Prasugrelb +ASA

(N=5 001)

Clopidogrelb +ASA

(N = 4 980)

Prasugrelb +ASA

(N=1 740)

Clopidogrelb +ASA

(N = 1 736)

Saignement majeur selon les critères TIMIc

2,2

1,7

2,2

1,6

2,2

2,0

   Engageant le

    pronostic

    vitald

1,3

0,8

1,3

0,8

1,2

1,0

      Fatal

0,3

0,1

0,3

0,1

0,4

0,1

      HIC

      symptomati

      -quee

0,3

0,3

0,3

0,3

0,2

0,2

      Nécessitant

      des

      inotropes

0,3

0,1

0,3

0,1

0,3

0,2

      Nécessitant

      une

      interventio

      n

      chirurgical

      e

0,3

0,3

0,3

0,3

0,1

0,2

      Nécessitant

      une

      transfusion

      ( 4 unités)

0,7

0,5

0,6

0,3

0,8

0,8

Saignement mineur selon

les critères

TIMI f

2,4

1,9

2,3

1,6

2,7

2,6

a Événements évalués de façon centralisée et définis par les critères du groupe de l'étude TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) b Si nécessaire, d'autres traitements habituels ont été utilisés.

c Toute hémorragie intracrânienne ou tout saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine 5 g/dL.

d Les saignements engageant le pronostic vital des patients constituent une sous-série de saignement majeur selon les critères TIMI et comprennent les types mis en retrait dans les lignes en dessous. Les patients peuvent être comptabilisés dans plusieurs lignes.

e HIC=hémorragie intracrânienne.

f Saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine > 3 g/dL mais < 5 g/dL.

 

Patients75 ans

Taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, sans rapport avec un PC:

 

Âge

Prasugrel 10 mg

Clopidogrel 75 mg

75 ans (N=1 785)*

9,0 % (1,0 % fatal)

6,9 % (0,1 % fatal)

< 75 ans (N=11 672)*

3,8 % (0,2 % fatal)

2,9 % (0,1 % fatal)

<75 ans (N=7180)**

2,0% (0,1% fatal) a

1,3% (0,1% fatal)

 

Prasugrel 5 mg

Clopidogrel 75 mg

75 ans (N=2060) **

2,6% (0,3% fatal)

3,0% (0,5% fatal)

*Etude TRITON chez des patients présentant un SCA pris en charge par ICP

**Etude TRILOGY-ACS chez des patients non pris en charge par ICP (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :

aprasugrel 10 mg ; prasugrel 5 mg si patients <60 kg

 

Patients < 60 kg

Taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, sans rapport avec un PC:

Poids

Prasugrel 10 mg

Clopidogrel 75 mg

< 60 kg (N=664)*

10,1 % (0 % fatal)

6,5 % (0,3 % fatal)

60 kg (N=12 672)*

4,2 % (0,3 % fatal)

3,3 % (0,1 % fatal)

60 kg (N=7845)**

2,2% (0,2% fatal) a

1,6% (0,2% fatal)

 

Prasugrel 5 mg

Clopidogrel 75 mg

<60kg (N=1391)**

1,4% (0,1% fatal)

2,2% (0,3% fatal)

*Etude TRITON chez des patients présentant un SCA pris en charge par ICP

**Etude TRILOGY-ACS chez des patients non pris en charge par ICP (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :

aprasugrel 10 mg ; prasugrel 5 mg si patients 75 ans

 

Patients 60 kg et < 75 ans

Chez les patients 60 kg et < 75 ans, les taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI sans rapport avec un PC ont été de 3,6 % pour le prasugrel et de 2,8 % pour le clopidogrel ; les taux de saignement fatal ont été de 0,2 % pour le prasugrel et de 0,1 % pour le clopidogrel.

 

Saignement en rapport avec un PC

Dans l'essai de phase III, 437 patients ont subi un PC au cours de l'étude. Parmi ces patients, les taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, en rapport avec un PC, ont été de 14,1 % dans le groupe prasugrel et de 4,5 % dans le groupe clopidogrel. Le risque majoré d'événements hémorragiques chez les sujets traités par prasugrel a persisté jusqu'à 7 jours après la dernière dose du médicament de l'étude. Pour les patients ayant reçu leur thiénopyridine dans les 3 jours précédant le PC, les fréquences de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI ont été de 26,7 % (12 des 45 patients) dans le groupe prasugrel, contre 5,0 % (3 des 60 patients) dans le groupe clopidogrel. Pour les patients ayant reçu leur dernière dose de thiénopyridine dans les 4 à 7 jours précédant le PC, les fréquences ont été réduites à 11,3 % (9 des 80 patients) dans le groupe prasugrel et à 3,4 % (3 des 89 patients) dans le groupe clopidogrel. Au-delà de 7 jours après l'arrêt du médicament, les taux observés de saignement en rapport avec un PC ont été similaires entre les groupes de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Risque de saignement associé au moment de l 'administration de la dose de charge chez les _patients NSTEMI

Dans un essai clinique réalisé chez des patients NSTEMI (l'étude ACCOAST), pour lesquels une coronarographie était programmée dans les 2 à 48 heures après randomisation, les patients recevant une dose de charge de 30 mg dès le diagnostic, 4 heures en moyenne avant la coronarographie suivie d'une dose de charge de 30 mg au moment de l'ICP ont présenté une majoration du risque de saignement non lié à un PC, et sans bénéfice additionnel, comparé aux patients recevant une dose de charge de 60 mg au moment de l'ICP (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Les taux de saignement selon les critères TIMI sans rapport avec un PC dans les 7 jours étaient les suivants pour les patients :

 

 

Effet Indésirable

Prasugrel avant

la

coronarographiea

(N=2037)

 

%

Prasugrel au

moment de

l'ICPa

(N=1996)

 

%

 
 

Saignement majeur selon les critères TIMIb

1,3

0,

5

 

Engageant le pronostic
vitalc

0,8

0,2

 

    Fatal

0,1

0,0

 

    HIC symptomatiqued

0,0

0,0

 

    Nécessitant des
inotropes

0,3

0,2

 

 

    Nécessitant une intervention chirurgicale

0,4

0,1

 

    Nécessitant une
transfusion (4 unités)

0,3

0,1

 

Saignement mineur selon les

critères TIMIe

1,7

0,6

 

 

a Si nécessaire, d'autres traitements habituels ont été utilisés. Le protocole de l'essai clinique prévoyait que tous les patients reçoivent de l'aspirine et une dose quotidienne d'entretien deprasugrel.

b Toute hémorragie intracrânienne ou tout saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine 5 g/dL.

c Les saignements engageant le pronostic vital des patients constituent un sous-série de saignement majeur selon les critères TIMI et comprennent les types mis en retrait dans les lignes en dessous. Les patients peuvent être comptabilisés dans plusieurs lignes.

d HIC=hémorragie intracrânienne.

e Saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine 3 g/dL mais < 5 g/dL.

 

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 2 résume les effets indésirables hémorragiques et non hémorragiques issus de l'étude TRITON, ou de la notification spontanée, classés par fréquence et classes de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies de la manière suivante:

Très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

 

Tableau 2 : Effets indésirables hémorragiques et non hémorragiques

 

Classe de systèmes d'organes

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Inconnus

Troubles

hématologiques et du système lymphatique

Anémie

 

Thrombocytopén

ie

Purpura

thrombocytopéni

-que

thrombotique

(PTT) - voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

Troubles du système immunitaire

 

Hypersensibilité

incluant

angioedème

 

 

Troubles oculaires

 

Hémorragie

oculaire

 

 

Troubles vasculaires

Hématome

 

 

 

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Hémoptysie

 

 

Troubles gastro-

intestinaux

Hémorragie

gastro-intestinale

Hémorragie

rétropéritonéale

Hémorragie

rectale

Hématochézie

Gingivorragie

 

 

Troubles cutanés et des tissus sous-

cutanés

Eruption cutanée Ecchymose

 

 

 

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

 

 

 

Troubles généraux et

du site

d'administration

Hématome au site de ponction vasculaire Hémorragie au site de ponction

 

 

 

Lésions,

empoisonnement et complications secondaires à une procédure

Contusion

Hémorragie

post-procédurale

Hématome sous- cutané

 

 

Chez les patients avec ou sans antécédent d'AIT ou d'AVC, l'incidence d'accident vasculaire cérébral dans l'essai de phase III a été la suivante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

 

Antécédent d'AIT

ou d'AVC

Prasugrel

Clopidogrel

Oui (N=518)

6,5 % (2,3 % HIC*)

1,2 % (0 % HIC*)

Non (N=13 090)

0,9 % (0,2 % HIC*)

1,0 % (0,3 % HIC*)

* HIC=hémorragie intracrânienne.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Saignement
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Purpura thrombocytopénique thrombotique
  • Hypersensibilité
  • Angio-oedème
  • Hémorragie oculaire
  • Hématome
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Hémorragie rétropéritonéale
  • Hémorragie rectale
  • Hématochézie
  • Gingivorragie
  • Eruption cutanée
  • Ecchymose
  • Hématurie
  • Hématome au site de ponction
  • Hémorragie au site de ponction
  • Contusion
  • Hémorragie post-procédure
  • Hématome sous-cutané
  • Accident vasculaire cérébral

Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude clinique n'a été conduite chez la femme enceinte ou allaitante.

 

Grossesse

Les études chez l'animal ne mettent pas en évidence d'effet nocif direct sur la grossesse, ni sur le développement de l'embryon, ni sur celui du foetus, ni sur le déroulement de l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Comme les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir la réponse humaine, Efient ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

 

Allaitement

On ignore si le prasugrel est excrété dans le lait maternel humain. Les études chez l'animal ont montré que le prasugrel est excrété dans le lait maternel. L'utilisation du prasugrel pendant l'allaitement n'est pas recommandée.

 

Fertilité

Le prasugrel n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles et femelles à des dose orales allant jusqu'à une exposition représentant 240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée chez l'homme (sur une base en mg/m2).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Efient doit être initié à une dose de charge unique de 60 mg puis poursuivi par une dose de 10 mg une fois par jour. Chez les patients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie doit être réalisée dans les 48 heures après l'admission, la dose de charge doit être administrée uniquement au moment de l'ICP (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Les patients sous Efient doivent également prendre de l'acide acétylsalicylique tous les jours (dose de 75 mg à 325 mg).

Chez les patients avec un syndrome coronaire aigu (SCA) pris en charge par une ICP, l'arrêt prématuré de tout antiagrégant plaquettaire, y compris Efient, pourrait entraîner un risque accru de thrombose, d'infarctus du myocarde ou de décès dû à la maladie sous-jacente du patient. Un traitement d'une durée allant jusqu'à 12 mois est recommandé, à moins qu'un arrêt d'Efient soit cliniquement indiqué (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Patients ≥ 75 ans

L'utilisation d'Efient chez les patients ≥ 75 ans est en général déconseillée. Si, après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque individuel par le médecin prescripteur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), le traitement est jugé nécessaire chez les patients ≥ 75 ans, alors une dose d'entretien réduite de 5 mg doit être prescrite après une dose de charge de 60 mg. Les patients ≥ 75 ans présentent une sensibilité accrue de survenue d'un saignement et une exposition plus élevée au métabolite actif du prasugrel (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients de poids < 60 kg

Efient doit être administré sous forme d'une dose de charge unique de 60 mg puis poursuivi à une dose de 5 mg une fois par jour. La dose d'entretien de 10 mg n'est pas recommandée. Ceci est dû à une augmentation de l'exposition au métabolite actif du prasugrel et à un risque accru de saignement chez les patients < 60 kg lorsqu'ils reçoivent une dose quotidienne de 10 mg par comparaison avec les patients ≥ 60 kg (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale, y compris les patients avec une insuffisance rénale terminale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients avec une insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une anomalie légère à modérée de la fonction hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Efient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Efient chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Des données limitées sont disponibles chez les enfants atteints d'anémie falciforme (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

Par voie orale. Efient peut être administré au cours ou en dehors des repas. L'administration de la dose de charge de 60 mg de prasugrel à jeun peut permettre un délai d'action plus rapide (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ne pas écraser ni couper le comprimé.

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