Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Estradiol valérate 2.0 mg
Médroxyprogestérone acétate 5.0 mg
Excipients à effet notoire : lactose monohydraté 79,50 mg.
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Gélatine
Magnésium stéarate

Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes non hystérectomisées ménopausées depuis plus de trois ans.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

  • Ménopause
  • Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique

Contre-indications

·Hypersensibilité aux  substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ;

·Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

·Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;

·Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

·Hyperplasie endométriale non traitée ;

·Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

·Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

·Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

·Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

·Porphyrie.

  • Hypersensibilité estradiol
  • Hypersensibilité médroxyprogestérone
  • Cancer du sein
  • Antécédent de cancer du sein
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée
  • Hyperplasie endométriale non traitée
  • Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux
  • Maladie thrombotique
  • Accident thrombo-embolique artériel
  • Affection hépatique aiguë
  • Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques
  • Porphyrie
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Intolérance au lactose

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus souvent rapporté au cours des essais cliniques avec DUOVA a été une tension mammaire, survenant chez 10,6 % des femmes traitées.

Les effets indésirables rapportés lors d'un traitement hormono-substitutif sont présentés par systèmes organes dans le tableau ci-dessous :

Classe de systèmes d'organes Effets indésirables fréquents (³1/100, <1/10) Effets indésirables peu fréquents (³ 1/1 000, <1/100) Effets indésirables rares (³1/10 000,  < 1/1 000) Effets indésirables rapportés après commercialisation avec une fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incluant kystes et polypes) Néoplasmes bénins du sein et de l'endomètre Fibrome utérin
Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité Exacerbation de l'angioedème héréditaire
Affections du métabolisme et de la nutrition Œdèmes, prise/perte de poids Augmentation de la sensation de faim, hypercholestérolémie1
Affections psychiatriques Dépression, nervosité, léthargie Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, modification de l'humeur et de la libido, euphorie1, agitation1
Affections du système nerveux Céphalées, vertiges Migraines, paresthésie, tremblements1
Affections oculaires Vision anormale, sécheresse oculaire1 Intolérance aux lentilles de contact
Affections cardiaques Palpitations
Affections vasculaires Bouffées de chaleur Hypertension1, phlébite superficielle1, purpura1 Accidents thrombo-emboliques veineux (exemple : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)² Accidents vasculaires cérébraux ischémiques
Affections respiratoires thoraciques et médiastinales Dyspnée1, rhinite1
Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, crampes d'estomac, flatulence Constipation, dyspepsie1, diarrhées1,  troubles au niveau du rectum1 Douleurs abdominales, ballonnements (distension abdominale)
Affections hépatobiliaires Altération de la fonction hépatique et des sécrétions biliaires Ictère cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Acné, alopécie, sécheresse de la peau, troubles au niveau des ongles1, nodule cutané1, hirsutisme1, érythème noueux, urticaire Rash Eczéma
Affections des tissus musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Troubles au niveau des articulations, crampes musculaires
Affections des reins et du système urinaire Troubles de la miction (fréquence ou urgence accrue), incontinence urinaire1, cystite1, décoloration de l'urine1, hématurie1
Affections des organes de reproduction et des seins Tensions/douleur mammaire, saignements irréguliers ou spotting, pertes vaginales, troubles au niveau de la vulve ou du vagin, troubles menstruels Gonflement des seins, sensibilité au niveau des seins, hyperplasie endométriale, troubles au niveau de l'utérus Dysménorrhée, syndrome prémenstruel
Affections générales et anomalies au site d'administration Transpiration excessive Fatigue, tests de laboratoire anormaux1, asthénie1, fièvre1, syndrome grippal1, malaise1

1 Il s'agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etant donné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611), il n'est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquents ou rares.

2 Voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

·infarctus du myocarde,

·affections biliaires,

·affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème multiforme,

·démence probable au-delà de l'âge de 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·pancréatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque de cancer du sein

·Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

·L'augmentation du risque chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est nettement plus faible comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

·Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* Risque relatif # Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls
50-65 9-12 1.2 1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65 9-12 1.7 6 (5-7)

Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés.

Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans) Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans Risque Relatif (IC 95 %) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins)
50-79 21 0.8 (0.7-1.0) -4 ( -6 -0)*
Association estroprogestative (CEE + MPA)#
50-79 14 1.2 (1.0-1.5) +4 (0-9)

# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l'endomètre

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation du risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1 ,0 (0,8 - 1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque d'accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans) Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans Risque relatif (IC 95%) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3-10)
Association estroprogestative orale
50-59 4 2.3 (1.2 - 4.3) 5 (1-13)

*Etude chez des femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Etudes WHI combinées - Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement

Age (ans) Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans Risque relatif (IC 95%) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59 8 1.3 (1.1 - 1.6) 3 (1-5)

*Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

  • Néoplasme bénin du sein
  • Néoplasme bénin de l'endomètre
  • Fibrome utérin
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Exacerbation de l'angioedème héréditaire
  • Oedème
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Sensation de faim excessive
  • Hypercholestérolémie
  • Dépression
  • Nervosité
  • Léthargie
  • Anxiété
  • Insomnie
  • Apathie
  • Labilité émotionnelle
  • Difficulté de concentration
  • Modification de l'humeur
  • Modification de la libido
  • Euphorie
  • Agitation
  • Céphalée
  • Vertige
  • Migraine
  • Paresthésie
  • Tremblement
  • Vision anormale
  • Sécheresse oculaire
  • Intolérance aux lentilles de contact
  • Palpitation
  • Bouffée de chaleur
  • Hypertension
  • Phlébite superficielle
  • Purpura
  • Accident thrombo-embolique veineux
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Accident vasculaire cérébral ischémique
  • Dyspnée
  • Rhinite
  • Nausée
  • Vomissement
  • Crampe d'estomac
  • Flatulence
  • Constipation
  • Dyspepsie
  • Diarrhée
  • Trouble rectal
  • Douleur abdominale
  • Ballonnement
  • Distension abdominale
  • Altération de la fonction hépatique
  • Troubles biliaires
  • Ictère cholestatique
  • Acné
  • Alopécie
  • Sécheresse de la peau
  • Trouble des ongles
  • Nodule cutané
  • Hirsutisme
  • Erythème noueux
  • Urticaire
  • Rash cutané
  • Eczéma
  • Trouble des articulations
  • Crampe musculaire
  • Trouble de la miction
  • Augmentation de la fréquence des mictions
  • Urgence mictionnelle
  • Incontinence urinaire
  • Cystite
  • Décoloration des urines
  • Hématurie
  • Tension mammaire
  • Douleur mammaire
  • Saignement irrégulier
  • Spotting
  • Perte vaginale
  • Trouble au niveau de la vulve
  • Trouble vaginal
  • Trouble menstruel
  • Gonflement des seins
  • Sensibilité des seins
  • Hyperplasie endométriale
  • Trouble au niveau de l'utérus
  • Dysménorrhée
  • Syndrome prémenstruel
  • Transpiration excessive
  • Fatigue
  • Anomalie des tests biologiques
  • Asthénie
  • Fièvre
  • Syndrome grippal
  • Malaise
  • Cancer du sein
  • Cancer de l'endomètre
  • Cancer de l'ovaire
  • Maladie coronarienne
  • Chloasma
  • Infarctus du myocarde
  • Erythème multiforme
  • Démence
  • Pancréatite

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

DUOVA n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DUOVA impose l'arrêt immédiat du traitement.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées à l'acétate de médroxyprogestérone ont montré des effets indésirables pour le foetus. Des études conduites chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

DUOVA n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Posologie et mode d'administration

DUOVA est un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu au cours duquel sont administrés quotidiennement sans interruption un estrogène et un progestatif.

Posologie

Un comprimé par jour, par voie orale, sans intervalle libre. Le comprimé doit être pris à peu près au même moment de la journée.

Il est recommandé de débuter le traitement par un comprimé de DUOVA 1 mg/2,5 mg. La posologie peut ensuite être ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique.

La dose de 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone est habituellement suffisante pour prévenir les saignements intercurrents. En cas de survenue et de persistance de ces saignements et après élimination d'une anomalie de l'endomètre, la dose peut être augmentée à 5 mg (DUOVA 1mg/5 mg).

Si la dose de 1 mg de valérate d'estradiol n'est pas suffisante pour corriger les symptômes de carence estrogénique, la dose peut être augmentée à 2 mg (DUOVA 2 mg/5 mg).

Chez les femmes ménopausées en aménorrhée qui ne prennent pas de THS ainsi qu'en relais d'un THS combiné continu, le traitement par DUOVA peut être débuté n'importe quel jour. En relais d'un THS cyclique, le traitement par DUOVA doit être débuté une semaine après la fin du cycle.

L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. Par conséquent, l'effet de 1 mg de valérate d'estradiol peut être moins important que celui de 2 mg (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé oublié doit être jeté. L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de saignements intercurrents et de « spottings ».

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de DUOVA dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Voie orale.

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