Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Clopidogrel (sous forme d'hydrogène sulfate)75.0 mg
Acide acétylsalicylique (AAS)75.0 mg
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de lactose et 3,3 mg d'huile de ricin hydrogénée.
EXCIPIENTS
Noyau :
Mannitol
Macrogol 6000
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
Amidon de maïs
Huile de ricin hydrogénée
Stéarique acide
Silice colloïdale anhydre
Enrobage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Titane dioxyde
Triacétine
Oxyde ferrique jaune
Agent polissant :
Cire de carnauba

Indications thérapeutiques

DuoPlavin est indiqué en prévention secondaire des événements liés à l'athérothrombose chez l'adulte déjà traité par le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique (AAS). DuoPlavin est une association fixe pour la poursuite du traitement d'un :

 

• syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris chez les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent

• infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique

 

Pour plus d'information voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

  • Angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q
  • Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST

Contre-indications

En raison de la présence des deux composants dans le médicament, DuoPlavin est contre-indiqué en cas

de :

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Insuffisance hépatique sévère.

• Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.


De plus, en raison de la présence de l'AAS, son utilisation est également contre-indiquée en cas de :

• Hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et syndrome associant asthme, rhinite et polypes nasaux. Patients atteints d'une mastocytose, chez lesquels l'utilisation de l'acide acétylsalicylique peut entraîner des réactions d'hypersensibilité sévères (y compris les chocs circulatoires avec bouffées vasomotrices, hypotension, tachycardie et des vomissements).

• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

• Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

  • Insuffisance hépatique sévère
  • Lésion hémorragique évolutive
  • Allergie AINS
  • Antécédent d'asthme déclenché par la prise d'AINS
  • Antécédent de rhinite associée à la prise d'AINS
  • Antécédent de polype nasal déclenché par la prise d'AINS
  • Mastocytose
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < = 30 ml/mn)
  • Grossesse 3ème trimestre
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Grossesse 1er trimestre
  • Grossesse 2ème trimestre
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Malabsorption du glucose ou du galactose

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 30 000 ont été traités par clopidogrel et AAS, et plus de 9 000 traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours de 4 grandes études, l'étude CAPRIE (étude comparant le clopidogrel seul à l'AAS) et les études CURE, CLARITY et COMMIT (études comparant le clopidogrel associé avec l'AAS à l'AAS seul) sont présentés ci-après.

Dans CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est révélée comparable à celle de l'AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale des saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l'AAS.

Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour l'association clopidogrel + AAS et de 6,3% pour l'AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe AAS seul. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes.

Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit avec le clopidogrel seul, soit avec l'AAS seul, soit avec l'association clopidogrel + AAS, pendant les études cliniques ou spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe-organe Fréquent Peu fréquent Rare Très rare, fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie Neutropénie, y compris neutropénie sévère Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), insuffisance médullaire*, aplasie médullaire, pancytopénie, bicytopénie*, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, hémophilie A acquise, granulocytopénie, anémie, anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD* (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections cardiaques


Syndrome de Kounis (Angine vasospastique d'origine allergique/ Infarctus du myocarde d'origine allergique) dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique* ou au clopidogrel**
Affections du système immunitaire


Choc anaphylactique*, maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)**, syndrome hypoglycémique auto- immun, pouvant conduire à des hypoglycémies sévères, particulièrement chez les patients avec un sous-type HLA DRA4 (plus fréquent chez la population japonaise)**, aggravation des symptômes d'allergie alimentaire*
Troubles du métabolisme et de la nutrition


Hypoglycémie*, goutte* (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections psychiatriques


Hallucinations, confusion

Système classe-organe Fréquent Peu fréquent Rare Très rare, fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés en particulier chez le sujet âgé), céphalée, paresthésie, étourdissement
Troubles du goût, agueusie
Affections oculaires
Saignement oculaire (conjonctival, intra-oculaire, rétinien)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertige Perte de l'audition* ou acouphènes*
Affections vasculaires Hématome

Hémorragie grave, hémorragie d'une plaie opératoire, vascularite (incluant le purpura rhumatoïde de Henoch- Schönlein*), hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Epistaxis

Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumopathie à éosinophiles, œdème pulmonaire non cardiogénique en cas d'utilisation au long cours et dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité liée à l'acide acétylsalicylique*

Système classe-organe Fréquent Peu fréquent Rare Très rare, fréquence indéterminée
Affections gastro- Hémorragie Ulcère gastrique et Hémorragie Hémorragie gastro-
intestinales gastro- ulcère duodénal, rétro- intestinale et rétro-

intestinale, gastrite, péritonéale péritonéale à issue fatale,

diarrhée, vomissement,
pancréatite

douleur nausée,
Troubles du tube digestif

abdominale, constipation,
haut (œsophagite,

dyspepsie flatulence
ulcération œsophagienne,




perforation, gastrite




érosive, duodénite érosive ;




ulcères/perforations




gastroduodénaux)*




Troubles du tube digestif




bas (ulcères de l'intestin




grêle [jéjunum, iléon] et du




gros intestin [colon,




rectum], colite et




perforation intestinale)* ;




symptômes digestifs hauts




tels que gastralgie* (voir




rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; ces réactions




gastro-intestinales liées à




l'AAS peuvent ou non être




associées à une hémorragie




et peuvent se produire




quelle que soit la dose




d'AAS et chez les patients




avec ou sans signes d'alerte




ou d'antécédents gastro-




intestinaux graves*.




Colite (dont colite




ulcéreuse et colite




lymphocytaire),




stomatite, pancréatite aiguë




dans le contexte d'une




réaction d'hypersensibilité




à l'acide acétylsalicylique*
Affections


Insuffisance hépatique
hépatobiliaires aiguë, atteinte hépatique,

principalement

hépatocellulaire*, hépatite,

élévation des enzymes

hépatiques*, anomalie des

tests de la fonction

hépatique, hépatite

chronique*

Système classe-organe Fréquent Peu fréquent Rare Très rare, fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Contusion Rash, prurit, saignement cutané (purpura)
Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), angioedème, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, syndrome de DRESS (rash cutané avec éosinophilie et symptômes systémiques), rash érythémateux, exfoliation cutanée, urticaire, eczéma, lichen plan, érythème pigmenté fixe*
Affections des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie
Affections musculo- squelettiques et systémiques


Saignement musculo- articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie
Insuffisance rénale*, insuffisance rénale aiguë (particulièrement chez les patients souffrant déjà d'une insuffisance rénale, d'une décompensation cardiaque, d'un syndrome néphrétique, ou traités avec des diurétiques)*, glomérulonéphrite, augmentation de la créatinine sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Saignement au point d'injection

Fièvre, œdème*
oInvestigations
Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes

*Information provenant de données publiées pour l'AAS avec fréquence "indéterminée".

**Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée".

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Eosinophilie
  • Neutropénie
  • Purpura thrombopénique thrombotique
  • Insuffisance médullaire
  • Aplasie médullaire
  • Pancytopénie
  • Agranulocytose
  • Hémophilie A acquise
  • Granulocytopénie
  • Anémie
  • Anémie hémolytique en cas de déficit en G6PD
  • Syndrome de Kounis
  • Choc anaphylactique
  • Maladie sérique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Aggravation des symptômes d'une allergie alimentaire
  • Syndrome hypoglycémique auto-immun
  • Hypoglycémie
  • Goutte
  • Hallucinations
  • Confusion
  • Hémorragie intracrânienne
  • Céphalée
  • Paresthésie
  • Etourdissement
  • Trouble du goût
  • Agueusie
  • Saignement conjonctival
  • Saignement intra-oculaire
  • Saignement rétinien
  • Vertige labyrinthique
  • Perte de l'audition
  • Acouphène
  • Hématome
  • Hémorragie
  • Hémorragie d'une plaie opératoire
  • Vascularite
  • Purpura de Schönlein-Henoch
  • Hypotension
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Hémorragie pulmonaire
  • Bronchospasme
  • Pneumopathie interstitielle
  • Pneumopathie à éosinophiles
  • Oedème pulmonaire non cardiogénique
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Ulcère gastrique
  • Ulcère duodénal
  • Gastrite
  • Vomissement
  • Nausée
  • Constipation
  • Flatulence
  • Hémorragie rétropéritonéale
  • Pancréatite
  • Oesophagite
  • Ulcération oesophagienne
  • Perforation digestive
  • Gastrite érosive
  • Duodénite
  • Perforation gastro-intestinale haute
  • Colite
  • Ulcère peptique
  • Perforation intestinale
  • Colite ulcéreuse
  • Colite lymphocytaire
  • Gastralgie
  • Stomatite
  • Pancréatite aiguë
  • Insuffisance hépatique aiguë
  • Hépatite
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Hépatite chronique
  • Contusion
  • Rash
  • Prurit
  • Purpura
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Pustulose exanthématique aiguë généralisée
  • Erythème polymorphe
  • Angioedème
  • Syndrome DRESS
  • Rash érythémateux
  • Exfoliation cutanée
  • Urticaire
  • Eczéma
  • Lichen plan
  • Erythème pigmenté fixe
  • Gynécomastie
  • Hémarthrose
  • Arthrite
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Glomérulonéphrite
  • Elévation de la créatininémie
  • Fièvre
  • Oedème
  • Allongement du temps de saignement
  • Diminution du nombre de neutrophiles
  • Diminution du nombre des plaquettes

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de DuoPlavin pendant la grossesse. DuoPlavin ne doit pas être utilisé pendant les deux premiers trimestres de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par clopidogrel et AAS.

En raison de la présence d'AAS, DuoPlavin est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Clopidogrel :

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de clopidogrel pendant la grossesse, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

AAS :

Faibles doses (jusqu'à 100 mg/jour) :

Des études cliniques montrent que l'administration de doses allant jusqu'à 100 mg/jour dans des utilisations obstétricales restreintes et sous surveillance spécialisée, s'est révélée sûre.

Doses comprises entre 100 et 500 mg/jour :

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques suffisantes sur l'utilisation d'AAS à des doses comprises entre 100 et 500 mg/jour, les mêmes recommandations que pour les doses supérieures ou égales à 500 mg s'appliquent pour cette posologie (voir ci-après).

Doses de 500 mg/jour et plus :

L'inhibition de la synthèse de la prostaglandine est susceptible d'entraîner des effets nocifs sur le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon /du fœtus. Des études épidémiologiques sur l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine en début de grossesse montrent une augmentation du risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires a augmenté de moins de 1% à environ 1,5%. Ce risque semble augmenter avec la dose et la durée du traitement. Chez l'animal, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine a mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Jusqu'à la 24ème semaine d'aménorrhée (5ème mois de grossesse), l'acide acétylsalicylique ne doit pas être administré sauf si cela s'avère clairement nécessaire. L'administration d'AAS chez la femme souhaitant concevoir ou jusqu'à la 24ème semaine d'aménorrhée (5ème mois de grossesse) devra être réalisée à la dose la plus faible et la durée du traitement la plus courte possible.

A partir du début du 6ème mois de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent exposer :

  • le fœtus à :

    • une toxicité cardiopulmonaire (avec une fermeture prématurée du canal artériel et une hypertension pulmonaire) ;

    • un dysfonctionnement rénal pouvant entraîner une insuffisance rénale avec oligo-hydramnios ;

  • la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :

    • un allongement du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faibles doses ;

    • une diminution des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

      Allaitement

      Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. L'AAS est excrété dans le lait maternel en quantité limitée. L'allaitement devra donc être arrêté pendant le traitement par DuoPlavin.

      Fertilité

      Il n'y a pas de données de fertilité en cas de traitement par DuoPlavin. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fertilité avec le clopidogrel. On ne sait pas si l'AAS aux doses contenues dans DuoPlavin peut altérer la fertilité.

Posologie et mode d'administration

Posologie

  • Chez l'adulte et chez le sujet âgé

    DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimés pelliculés

    DuoPlavin doit être administré en une prise quotidienne d'un comprimé à 75 mg/75 mg.

    DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimés pelliculés

    DuoPlavin doit être administré en une prise quotidienne d'un comprimé à 75 mg/100 mg.

    L'association fixe DuoPlavin est utilisée après un traitement initial par clopidogrel et AAS administrés séparément, et remplace la prise individuelle de clopidogrel et d'AAS.

    • Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : la durée optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En cas d'interruption de DuoPlavin, les patients peuvent bénéficier de la poursuite d'un antiagrégant plaquettaire.

    • Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement doit être initié le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivi pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En cas d'interruption de DuoPlavin, les patients peuvent bénéficier de la poursuite d'un antiagrégant plaquettaire.

    En cas d'oubli d'une prise :

    • si le patient s'en aperçoit moins de 12 heures après l'horaire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l'horaire habituel.

    • si le patient s'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à l'horaire habituel, sans doubler la dose.

  • Population pédiatrique

    La tolérance et l'efficacité de DuoPlavin chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies. DuoPlavin n'est pas recommandé dans cette population.

  • Chez l'insuffisant rénal

    DuoPlavin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Contre-indications). L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

  • Chez l'insuffisant hépatique

    DuoPlavin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

    Mode d'administration Voie orale.

    Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

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