Composition

(exprimée par : Gélule)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Duloxétine (sous forme de chlorhydrate de duloxétine : 67,356 mg)60.0 mg
Excipient(s) à effet notoire : saccharose (environ 127,4 mg/gélule gastro-résistante)
EXCIPIENTS
Contenu de la gélule :
Hypromellose
Talc
Titane dioxyde
Triéthyle citrate
Saccharose
Dispersion à 30% de copolymère de :
Méthacrylique acide
Ethyle acrylate (1:1)
Sodium laurylsulfate et
Polysorbate 80
Sphères de sucre :
Amidon de maïs
Saccharose
Enveloppe de la gélule :
Gélatine
Titane dioxyde
Indigotine
Fer oxyde jaune
Encre noire

Indications thérapeutiques

·         Traitement du trouble dépressif majeur.

·         Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.

·         Traitement du trouble anxiété généralisée.

DULOXETINE BIOGARAN est indiqué chez l'adulte.

Pour plus d'informations, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

  • Episode dépressif majeur
  • Douleur neuropathique diabétique périphérique
  • Anxiété généralisée

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs, irréversibles (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Association à la fluvoxamine, à la ciprofloxacine ou à l'énoxacine (inhibiteurs puissants du CYP1A2), associations entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'instauration du traitement par DULOXETINE BIOGARAN est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

  • Insuffisance hépatique
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Hypertension artérielle non équilibrée
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Intolérance au fructose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en sucrase/isomaltase
  • Allaitement
  • Grossesse

Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par DULOXETINE BIOGARAN ont été : nausées, céphalées, sècheresse de la bouche, somnolence et sensations vertigineuses. Toutefois, la majorité des effets indésirables fréquents étaient d'intensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement et tendant à s'estomper malgré la poursuite du traitement.

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables observés à partir de la notification spontanée et lors des études cliniques contrôlées versus placebo.

Tableau 1 : Effets indésirables

Estimation de fréquence : Très fréquent  1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Infections et infestations

 

 

Laryngite

 

 

Affections du système immunitaire

 

 

 

Réaction anaphylactique

Manifestations d'hypersensibilité

 

Affections endocriniennes

 

 

 

Hypothyroïdie

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Baisse de l'appétit

Hyperglycémie (rapportée particulièrement chez les patients diabétiques)

Déshydratation

Hyponatrémie

SIADH6

 

Affections psychiatriques

 

Insomnie

Agitation

Baisse de la libido

Anxiété

Orgasmes anormaux

Rêves anormaux

Idées suicidaires5,7

Troubles du sommeil

Bruxisme

Désorientation

Apathie

Comportements suicidaires5,7

Manie

Hallucinations

Agressivité et colère4

 

Affections du système nerveux

Céphalées

Somnolence

Sensations vertigineuses

Léthargie

Tremblements

Paresthésies

Myoclonies

Akathisie7

Nervosité

Trouble de l'attention

Dysgueusie

Dyskinésie

Syndrome des jambes sans repos

Sommeil de mauvaise qualité

Syndrome sérotoninergique6

Convulsions1

Agitation psychomotrice6

Symptômes

extrapyramidaux6

 

Affections oculaires

 

Vision floue

Mydriase

Troubles visuels

Glaucome

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

Acouphènes1

Vertiges

Otalgies

 

 

Affections cardiaques

 

Palpitations

Tachycardie

Arythmie supraventriculaire, principalement à type de fibrillation auriculaire

 

 

Affections vasculaires

 

Augmentation de la pression artérielle3

Bouffées de chaleur

Syncope2

Hypertension3,7

Hypotension orthostatique2

Froideur des extrémités

Crise hypertensive3,6

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Bâillements

Gêne pharyngée

Epistaxis

maladie pulmonaire interstitielle10
pneumopathie à éosinophiles6

 

Affections gastro-intestinales

Nausées

Sécheresse de la bouche

Constipation

Diarrhée

Douleur abdominale

Vomissements

Dyspepsie

Flatulence

Hémorragie gastro-intestinale7

Gastro-entérite

Eructation

Gastrite

Dysphagie

Stomatite

Emission de sang dans les selles

Halitose

Colite microscopique9

 

Affections hépatobiliaires

 

 

Hépatite3

Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines)

Atteinte hépatique aiguë

Insuffisance hépatique6

Ictère6

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Hypersudation

Eruption cutanée

Sueurs nocturnes

Urticaire

Dermatite de contact

Sueurs froides

Réactions de photosensibilité

Augmentation de la tendance aux ecchymoses

Syndrome de Stevens-Johnson6

Œdème de Quincke6

Vascularite cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Douleurs musculo-squelettiques

Spasmes musculaires

Tension musculaire

Contractions musculaires

Trismus

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Dysurie

Pollakiurie

Rétention urinaire

Retard mictionnel

Nocturie

Polyurie

Baisse du débit urinaire

Odeur anormale de l'urine

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Dysfonction érectile

Trouble de l'éjaculation

Ejaculation retardée

Hémorragie gynécologique

Troubles menstruels

Dysfonctionnement sexuel

Douleur testiculaire

Symptômes ménopausiques

Galactorrhée

Hyperprolactinémie

Hémorragie post-partum

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Chutes8

Fatigue

Douleur thoracique7

Sensations anormales

Sensation de froid

Soif

Frissons

Malaise

Sensation de chaud

Trouble de la marche

 

 

Investigations

 

Perte de poids

Prise de poids

Augmentation de la créatinine phosphokinase sérique (CPK)

Hyperkaliémie

Hypercholestérolémie

 

1 Des cas de convulsions et d'acouphènes ont également été rapportés après arrêt du traitement.

2 Des cas d'hypotension orthostatique et de syncope ont été rapportés particulièrement en début de traitement.

3 Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

4 Des cas d'agressivité et de colère ont été rapportés en particulier en début de traitement ou après son arrêt.

5 Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la duloxétine ou juste après son arrêt (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

6 Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lors de la surveillance après commercialisation ; non observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo.

7 Pas de différence statistiquement significative par rapport au placebo.

8 Les chutes étaient plus fréquentes chez les sujets âgés (≥65 ans).

9 Fréquence estimée sur la base des données de tous les essais cliniques.

10Fréquence estimée d'après les essais cliniques contrôlés contre placebo.

c. Description d'effets indésirables spécifiques

L'arrêt du traitement par duloxétine (particulièrement s'il est brutal) induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions de sevrage les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations de décharge électrique, en particulier dans la tête), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves agités), fatigue, somnolence, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, céphalées, myalgies, irritabilité, diarrhée, hyperhidrose et vertiges.

Généralement, pour les ISRS et les IRSNA, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée et spontanément résolutifs, bien qu'ils puissent être d'intensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement par duloxétine n'est plus nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Lors de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques étudiant la duloxétine chez les patients souffrant de douleur neuropathique diabétique, des augmentations faibles, mais statistiquement significatives de la glycémie à jeun ont été observées chez les patients sous duloxétine. La valeur de l'HbA1c est restée stable chez les patients traités par placebo et chez les patients traités par duloxétine.

Dans la phase d'extension de ces essais, qui s'est prolongée jusqu'à 52 semaines, la valeur de l'HbA1c a augmenté dans les groupes duloxétine et traitement usuel, mais l'augmentation moyenne était de 0,3 % plus importante dans le groupe duloxétine. Il y a eu également une faible augmentation de la glycémie à jeun et du cholestérol total dans le groupe duloxétine alors que les tests en laboratoire montrent une légère diminution de ces paramètres dans le groupe traitement usuel.

L'intervalle QT - corrigé en fonction de la fréquence cardiaque - chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcB n'a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et placebo.

d. Population pédiatrique

Au total, 509 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur et 241 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble anxiété généralisée ont été traités par duloxétine dans des études cliniques. De façon générale, le profil des effets indésirables de la duloxétine chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez l'adulte.

Dans des études cliniques, un total de 467 patients pédiatriques randomisés recevant de la duloxétine ont présenté une diminution moyenne du poids de 0,1 kg à 10 semaines comparativement à une augmentation moyenne de 0,9 kg chez les 353 patients traités avec le placebo. Par la suite, sur une période d'extension de quatre à six mois, ces patients ont eu, en moyenne, tendance à retrouver leur percentile de poids initial attendu, sur la base des données de populations du même âge et de même sexe.

Dans des études allant jusqu'à 9 mois, une diminution moyenne de 1 % de leur percentile de taille (diminution de 2 % chez les enfants (7-11 ans) et une augmentation de 0,3 % chez les adolescents (12-17 ans) ont été observées chez les patients pédiatriques traités avec la duloxétine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www. signalement-sante.gouv.fr.

  • Nausée
  • Céphalée
  • Sécheresse de la bouche
  • Somnolence
  • Sensation vertigineuse
  • Laryngite
  • Réaction anaphylactique
  • Manifestation d'hypersensibilité
  • Hypothyroïdie
  • Baisse de l'appétit
  • Hyperglycémie
  • Déshydratation
  • Hyponatrémie
  • SIADH
  • Insomnie
  • Agitation
  • Baisse de la libido
  • Anxiété
  • Orgasmes anormaux
  • Rêves anormaux
  • Idée suicidaire
  • Trouble du sommeil
  • Bruxisme
  • Désorientation
  • Apathie
  • Comportement suicidaire
  • Manie
  • Hallucination
  • Agressivité
  • Colère
  • Léthargie
  • Tremblement
  • Paresthésie
  • Myoclonie
  • Akathisie
  • Nervosité
  • Trouble de l'attention
  • Dysgueusie
  • Dyskinésie
  • Syndrome des jambes sans repos
  • Sommeil de qualité médiocre
  • Syndrome sérotoninergique
  • Convulsions
  • Agitation psychomotrice
  • Symptômes extrapyramidaux
  • Vision floue
  • Mydriase
  • Trouble visuel
  • Glaucome
  • Acouphène
  • Vertige labyrinthique
  • Otalgie
  • Palpitation
  • Tachycardie
  • Arythmie supraventriculaire
  • Fibrillation auriculaire
  • Augmentation de la pression artérielle
  • Bouffée de chaleur
  • Syncope
  • Hypertension
  • Hypotension orthostatique
  • Froideur des extrémités
  • Crise hypertensive
  • Bâillement
  • Gêne pharyngée
  • Epistaxis
  • Constipation
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Flatulence
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Gastro-entérite
  • Eructation
  • Gastrite
  • Dysphagie
  • Stomatite
  • Emission de sang dans les selles
  • Halitose
  • Colite microscopique
  • Hépatite
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Atteinte hépatique aiguë
  • Insuffisance hépatique
  • Ictère
  • Hypersudation
  • Eruption cutanée
  • Sueurs nocturnes
  • Urticaire
  • Dermatite de contact
  • Sueurs froides
  • Réaction de photosensibilité
  • Augmentation de la tendance aux ecchymoses
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Oedème de Quincke
  • Vascularite cutanée
  • Douleur musculosquelettique
  • Spasme musculaire
  • Tension musculaire
  • Contraction musculaire
  • Trismus
  • Dysurie
  • Pollakiurie
  • Rétention urinaire
  • Retard mictionnel
  • Nocturie
  • Polyurie
  • Baisse du débit urinaire
  • Odeur anormale de l'urine
  • Dysfonction érectile
  • Trouble de l'éjaculation
  • Ejaculation retardée
  • Hémorragie gynécologique
  • Trouble menstruel
  • Dysfonctionnement sexuel
  • Douleur testiculaire
  • Symptômes ménopausiques
  • Galactorrhée
  • Hyperprolactinémie
  • Chute
  • Fatigue
  • Douleur thoracique
  • Sensation anormale
  • Sensation de froid
  • Soif
  • Frissons
  • Malaise
  • Sensation de chaud
  • Trouble de la marche
  • Perte de poids
  • Prise de poids
  • Créatinine phosphokinase sanguine augmentée
  • Hyperkaliémie
  • Hypercholestérolémie
  • Sensation à type de décharge électrique
  • Myalgie
  • Irritabilité

Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

Dans les études effectuées chez l'animal, la duloxétine n'a pas d'effet sur la fertilité masculine et ses effets chez la femme sont apparus uniquement à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la duloxétine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction pour des taux d'exposition systémiques (Aires Sous la Courbe) de duloxétine inférieurs à l'exposition maximale en clinique (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu'aucune étude n'ait exploré l'association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d'action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).

Comme pour d'autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté à s'alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance soit dans les jours suivant la naissance.

Des données d'observation ont montré une augmentation du risque d'hémorragie du post-partum (inférieure à 2 fois) suite à une exposition à la duloxétine dans le mois précédant la naissance.

DULOXETINE BIOGARAN ne doit être administré pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques foetaux potentiels. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.

Allaitement

Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et qui n'allaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était très faiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée pour un nouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de la dose maternelle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Comme la tolérance de la duloxétine n'est pas connue chez le nouveau-né, l'administration de DULOXETINE BIOGARAN est déconseillée pendant l'allaitement.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Trouble dépressif majeur

La posologie initiale et recommandée pour le maintien de la réponse est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Des posologies supérieures à 60 mg par jour en une prise, jusqu'à une dose maximale de 120 mg par jour, ont été évaluées, en terme de sécurité d'emploi, lors des études cliniques. Toutefois, l'intérêt d'une augmentation posologique chez les patients ne répondant pas à la dose initiale recommandée n'est pas établi.

La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2-4 semaines de traitement.

Après obtention de l'effet thérapeutique attendu, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes. Chez les patients répondant à la duloxétine, et présentant des antécédents d'épisodes dépressifs majeurs répétés, la poursuite à long terme du traitement peut être envisagée, à une posologie de 60 à 120 mg/jour.

Trouble anxiété généralisée

La posologie initiale recommandée chez les patients présentant un trouble anxiété généralisée est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dose devra être augmentée à 60 mg, qui est la dose d'entretien habituelle chez la plupart des patients.

Chez les patients présentant un trouble dépressif majeur associé, la posologie initiale comme d'entretien est de 60 mg une fois par jour (veuillez également lire les recommandations de posologie ci-dessus).

Des doses allant jusqu'à 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité d'emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Chez les patients présentant une réponse insuffisante à la dose de 60 mg, une augmentation de doses jusqu'à 90 mg ou 120 mg peut donc être envisagée. L'augmentation des doses doit être basée sur la réponse clinique et la tolérance.

Après consolidation de la réponse, il est recommandé de continuer le traitement pendant plusieurs mois afin d'éviter une rechute.

Douleur neuropathique diabétique périphérique

La posologie initiale et d'entretien recommandée est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. La sécurité d'utilisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour, jusqu'à une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieurs prises équivalentes, a été évaluée au cours des essais cliniques. Les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité inter-individuelle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). De ce fait, chez certains patients, en cas de réponse insuffisante à la dose de 60 mg, la posologie pourra être augmentée.

La réponse au traitement devra être évaluée après 2 mois. Chez les patients ayant une réponse initiale insuffisante, une réponse au traitement au-delà de cette période est peu probable.

Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique sur la seule base de l'âge n'est nécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, la prudence s'impose chez le sujet âgé, principalement avec DULOXETINE BIOGARAN à la posologie de 120 mg par jour pour le trouble dépressif majeur ou le trouble anxiété généralisée, du fait de données limitées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

DULOXETINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une pathologie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min). DULOXETINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min ; voir rubrique Contre-indications).

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans dans le traitement du trouble dépressif majeur en raison de problème(s) de sécurité et d'efficacité (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement du trouble anxiété généralisée chez les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique n'ont pas fait l'objet d'étude. Aucune donnée n'est disponible.

Arrêt du traitement

L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement par DULOXETINE BIOGARAN, la dose doit être progressivement diminuée sur une durée d'au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Si des symptômes non tolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.

Mode d'administration

Voie orale.

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