Composition

(exprimée par : Sachet-dose)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté)0.5 mg
Excipients à effet notoire : propylène glycol, éthanol.
EXCIPIENTS
Carbomère (Carbopol 974P)
Trolamine
Propylène glycol
Ethanol à 96 pour cent
Eau purifiée

Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

  • Symptômes de la ménopause liés à un déficit en estrogènes

Contre-indications

·           Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·           Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

·           Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).

·           Hémorragie génitale non diagnostiquée.

·           Hyperplasie endométriale non traitée. 

·           Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

·           Maladies thrombophiliques connues (exemple : carences en protéine C, protéine S ou déficience antithrombinique, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·           Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).

·           Affection hépatique aiguë ou antécédente d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

·           Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·           Porphyrie.

  • Cancer du sein
  • Antécédent de cancer du sein
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée
  • Hyperplasie endométriale non traitée
  • Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux
  • Accident thrombo-embolique veineux
  • Maladie thrombotique
  • Accident thrombo-embolique artériel
  • Affection hépatique aiguë
  • Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques
  • Porphyrie
  • Application sur les seins
  • Visage
  • Irritation de la peau
  • Yeux
  • Grossesse

Effets indésirables

Durant les quelques premiers mois de traitement, des saignements occasionnels, des spottings et une sensibilité ou un gonflement des seins peuvent survenir. Ces effets sont habituellement temporaires et disparaissent à la poursuite du traitement.

Des effets indésirables rapportés, notamment lors des trois études cliniques de phase III (n = 611 femmes exposées), ont été inclus dans le tableau ci-dessous lorsqu'ils ont été considérés comme, au moins, potentiellement liés aux traitements de 50 µg/jour ou 100 µg/jour d'estradiol, respectivement suite à une application cutanée.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus lors d'études cliniques et ceux rapportés après la mise sur le marché. D'une manière générale, ces effets indésirables sont attendus chez 76 % des patientes. Les effets indésirables survenus chez plus de 10 % des patientes au cours des études cliniques, concernent des réactions au site d'application et des douleurs mammaires.

Les effets indésirables conformément à la classe de systèmes d'organes, associés à un traitement transdermique par estradiol, figurent ci-dessous :

Classe de systèmes d'organes

Effets indésirables fréquents (³1/100, <1/10)

Effets indésirables peu fréquents

(³ 1/1 000, <1/100)

Effets indésirables rares (³1/10 000,

 < 1/1 000)

Effets indésirables observés après la mise sur le marché, avec une fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (incluant kystes et polypes)

 

Néoplasme bénin des seins, néoplasme bénin de l'endomètre

 

Fibrome utérin

Affections du système immunitaire

 

 

 

Exacerbation de l'angi-oedème  héréditaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Œdèmes, prise/perte de poids

Augmentation de la sensation de faim, hypercholestérolémie1

 

 

Affections psychiatriques

Dépression, nervosité, léthargie

Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, modification de la libido et de l'humeur, euphorie1, agitation1

 

 

Affections du système nerveux central

Céphalées, vertiges

Migraine, paresthésie, tremblement

 

 

Affections oculaires

 

Vision anormale1, sécheresse oculaire1

 

 

Affections cardiaques

 

Palpitations

 

 

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension, phlébite superficielle1, purpura1

Accidents thrombo-emboliques veineux

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques1

Affections respiratoires thoraciques et médiastinales

 

Dyspnée1, rhinite1

 

 

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, crampes d'estomac, flatulence

Constipation, dyspepsie1, diarrhées1,  troubles au niveau du rectum1

 

Douleurs abdominales, ballonnements (distension abdominale)

Affections hépatobiliaires

 

 

Altération de la fonction hépatique et des sécrétions biliaires

Ictère cholestatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Acné, alopécie, sécheresse cutanée, troubles au niveau des ongles1, nodule cutané, hirsutisme1

Exanthème

 

Dermatite de contact, eczéma cutané1

Affections des tissus musculo-squelettiques

 

Troubles au niveau des articulations, crampes

 

 

Affections des reins et du système urinaire

 

Troubles de la miction (fréquence ou urgence accrue), incontinence urinaire1, cystite1, décoloration de l'urine1, hématurie1

 

 

Affections des organes de reproduction et des seins

Saignements irréguliers ou spottings, pertes vaginales, troubles au niveau de la vulve ou du vagin, troubles menstruels, tension/douleur mammaire

Gonflement des seins, sensibilité au niveau des seins, hyperplasie endométriale, troubles au niveau de l'utérus1

 

 

Affections générales et au site d'application

Irritation cutanée, prurit au site d'application, douleur, transpiration excessive

Fatigue, tests de laboratoire anormaux1, asthénie1, fièvre1, syndrome grippal1, malaise1

 

 

1 Il s'agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etant donné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611), il n'est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquents ou rares.

Autres effets indésirables ayant été rapportés suite à la prise d'un traitement estro-progestatif :

Tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes et malignes, par exemple cancer de l'endomètre.

Maladie thrombo-embolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. Pour plus d'informations, voir rubrique Contre-indications « Contre-indications » et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ».

Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

Affections biliaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.

Probable démence après l'âge de 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque de cancer du sein

Chez les femmes prenant un traitement combiné estro-progestatif depuis plus de 5 ans, une augmentation du risque d'être diagnostiquée d'un cancer du sein multiplié par 2 a été rapportée.

Chez les femmes prenant un traitement par estrogènes seuls, une augmentation du risque est nettement moins importante que chez celles traitées par un traitement combiné estro-progestatif.

Le niveau du risque dépend de la durée d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats d'une large étude randomisée versus placebo (étude WHI) ainsi que d'une large étude épidémiologique (MWS) sont présentés dans les tableaux ci-dessous :

Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de prise

Tranche d'âge (années)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes n'ayant jamais pris de THS sur une période de plus de 5 ans*2

Pourcentage de risque avec un indice de confiance (IC) de 95 % #

Cas additionnels pour 1000 femmes ayant pris un THS sur une période de plus de 5 ans (IC 95 %)

THS par estrogènes seuls

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

THS combiné estro-progestatif

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

N7o # rapport global du risque. Le rapport du risque n'est pas constant mais augmentera avec la durée d'utilisation.

Note : étant donné que l'incidence des cancers du sein diffère selon le pays de l'Union Européenne, le nombre de cas supplémentaires de cancers peut varier de manière proportionnelle.

2* basés sur les taux d'incidence dans les pays développés.

Etudes américaines WHI - Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de prise

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Pourcentage de risque avec un indice de confiance (IC) de 95 %

Cas additionnels pour 1000 femmes ayant pris un THS sur une période de plus de 5 ans (IC 95 %)

THS par estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins ECE)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 -0)*3

THS combiné estrogène-progestatif (ECE + acétate de médroxyprogestérone)‡

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

3* étude WHI chez les femmes hystérectomisées et n'ayant pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

Quand l'analyse était restreinte aux femmes n'ayant pas utilisé de THS antérieurement à l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque apparent durant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque a augmenté par rapport aux non utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'un THS par estrogènes seuls n'est pas recommandée car il augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les études épidémiologiques, selon la durée de l'utilisation et la dose du traitement par estrogènes seuls, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre varie de 5 à 55 nouveaux cas diagnostiqués sur 1000 femmes dont l'âge est compris entre 50 et 65 ans.

L'association d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women Study (MWS), l'utilisation d'un THS combine pendant 5 ans (séquentiel ou continu) n'augmente pas le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1.0 (0.8 - 1.2)).

Cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque d'accident thrombo-embolique veineux

Un THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 du risque relatif de développer un accident thrombo-embolique veineux, par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

La survenue d'un tel événement est plus probable au cours de la première année de prise du traitement hormonal (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats des études WHI sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thrombo-embolique veineux après une utilisation de plus de 5 ans

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Pourcentage de risque avec un indice de confiance (IC) de 95%

Cas additionnels pour 1000 utilisatrices de THS sur plus de 5 ans

THS oral par estrogènes seuls*4

50-59

7

1.2 (0.6-2.4)

1 (-3-10)

THS oral combiné estro-progestatif

50-59

4

2.3 (1.2 - 4.3)

5 (1-13)

4*étude chez la femme hystérectomisée

 

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne augmente légèrement chez les utilisatrices de THS combiné estro-progestatif ayant plus de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement par estrogènes seuls et combiné (estro-progestatif) est associée à une augmentation de 1,5 du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté durant l'utilisation d'un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée de l'utilisation, mais comme le risque absolu (de référence) est fortement âge-dépendant, le risque global d'accident chez la femme qui utilise un THS augmentera avec l'âge, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Etudes WHI combinées - Risque additionnel d'accidents vasculaires cérébraux*5 après plus de 5 ans de prise

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Pourcentage de risque avec IC 95%

Cas additionnels pour 1000 utilisatrices de THS sur plus de 5 ans

50-59

8

1.3 (1.1 - 1.6)

3 (1-5)

5*Aucune différence n'a été établie entre l'accident ischémique et hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Néoplasme bénin du sein
  • Néoplasme bénin de l'endomètre
  • Fibrome utérin
  • Exacerbation de l'angioedème héréditaire
  • Oedème
  • Prise de poids
  • Sensation de faim excessive
  • Hypercholestérolémie
  • Dépression
  • Nervosité
  • Léthargie
  • Anxiété
  • Insomnie
  • Apathie
  • Labilité émotionnelle
  • Difficulté de concentration
  • Modification de la libido
  • Modification de l'humeur
  • Euphorie
  • Agitation
  • Céphalée
  • Vertige
  • Migraine
  • Paresthésie
  • Tremblement
  • Vision anormale
  • Sécheresse oculaire
  • Palpitation
  • Bouffée de chaleur
  • Hypertension
  • Phlébite superficielle
  • Purpura
  • Accident thrombo-embolique veineux
  • Accident vasculaire cérébral ischémique
  • Dyspnée
  • Rhinite
  • Nausée
  • Vomissement
  • Crampe d'estomac
  • Flatulence
  • Constipation
  • Dyspepsie
  • Diarrhée
  • Trouble rectal
  • Douleur abdominale
  • Ballonnement
  • Distension abdominale
  • Altération de la fonction hépatique
  • Altération des sécrétions biliaires
  • Ictère cholestatique
  • Acné
  • Alopécie
  • Sécheresse cutanée
  • Trouble unguéal
  • Nodule cutané
  • Hirsutisme
  • Exanthème
  • Dermatite de contact
  • Eczéma
  • Trouble articulaire
  • Crampe
  • Trouble de la miction
  • Fréquence mictionnelle accrue
  • Urgence mictionnelle
  • Incontinence urinaire
  • Cystite
  • Décoloration des urines
  • Hématurie
  • Saignements irréguliers
  • Spotting
  • Perte vaginale
  • Trouble au niveau de la vulve
  • Trouble vaginal
  • Trouble menstruel
  • Tension mammaire
  • Douleur mammaire
  • Gonflement mammaire
  • Sensibilité mammaire
  • Hyperplasie de l'endomètre
  • Trouble au niveau de l'utérus
  • Irritation cutanée au site d'application
  • Prurit au site d'application
  • Douleur au site d'application
  • Transpiration excessive
  • Fatigue
  • Anomalie des tests biologiques
  • Asthénie
  • Fièvre
  • Syndrome grippal
  • Malaise
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Cancer de l'endomètre
  • Thrombose veineuse profonde pelvienne
  • Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs
  • Embolie pulmonaire
  • Infarctus du myocarde
  • Accident vasculaire cérébral
  • Affection biliaire
  • Chloasma
  • Erythème polymorphe
  • Erythème noueux
  • Purpura vasculaire
  • Démence
  • Cancer du sein
  • Cancer ovarien
  • Maladie coronarienne
  • Augmentation des taux de triglycérides
  • Eczéma de contact
  • Augmentation du taux de globuline liant la thyroxine
  • Rétention hydrique

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

DELIDOSE n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DELIDOSE impose l'arrêt immédiat du traitement.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Posologie et mode d'administration

Posologie

DELIDOSE est un gel pour application cutanée. DELIDOSE peut être utilisé en traitement continu ou discontinu (de manière cyclique).

La posologie initiale habituelle est de 1,0 mg d'estradiol (1,0 g de gel) par jour mais la dose initiale peut être adaptée en fonction de la sévérité des symptômes cliniques.

Après 2 à 3 cycles de traitement, la posologie sera éventuellement adaptée en fonction de la réponse clinique. Elle doit être comprise entre 0,5 et 1,5 mg d'estradiol par jour (soit entre 0,5 et 1,5 g de gel par jour).

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patientes non hystérectomisées, il est recommandé d'ajouter un progestatif à DELIDOSE au moins 12 à 14 jours par mois/par cycle de 28 jours pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les femmes hystérectomisées, excepté un antécédent d'endométriose, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif.

Chez les femmes qui ne prennent pas de THS, ainsi qu'en relais d'un THS combiné continu, le traitement par DELIDOSE peut être débuté n'importe quel jour. En relais d'un THS séquentiel continu, le traitement doit être débuté le lendemain de la fin du dernier cycle de traitement précédent.

Si la patiente a oublié d'appliquer une dose, la dose oubliée doit être appliquée dès que possible, dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de l'application. Au-delà de 12 heures, la dose ne sera pas appliquée et le traitement sera poursuivi normalement en appliquant la dose prévue le lendemain. L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Population pédiatrique :

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de DELIDOSE dans la population pédiatrique.

Mode d'administration :

Appliquer sur la peau propre et sèche.

DELIDOSE est appliqué une fois par jour, alternativement sur la partie inférieure de l'abdomen ou sur la cuisse droite ou gauche. La surface d'application doit être de 1 à 2 fois la surface d'une main.

DELIDOSE ne doit pas être appliqué sur les seins, sur le visage ou sur une peau irritée.

Après application, laisser sécher le gel pendant quelques minutes et ne pas mettre la peau au contact de l'eau avant une heure. Eviter tout contact du gel avec les yeux. Se laver les mains après application.

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