Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Lamivudine 150.0 mg
Zidovudine 300.0 mg
EXCIPIENTS
Comprimé nu :
Cellulose microcristalline (E460)
Amidon glycolate sodique
Silice colloïdale
Magnésium stéarate (E572)
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Titane dioxyde (E171)
Macrogol 400
Polysorbate 80 (E433)

Indications thérapeutiques

Combivir est indiqué dans le cadre d'associations anti-rétrovirales pour le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

  • Infection par le VIH

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

L'administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de troubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l ou taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l). L'utilisation de Combivir est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

  • Hypersensibilité lamivudine
  • Hypersensibilité zidovudine
  • Hémoglobine < 7,5 g/dL
  • Neutrophiles < 0,75 x 10 puissance 9/L
  • Enfant de moins de 14 kg
  • Allaitement

Effets indésirables

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH, n'ont pu être formellement déterminées

 

Combivir résulte de l'association de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants de Combivir sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle n'a été observée après administration concomitante des deux produits.

 

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

 

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections autoimmunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Lamivudine :

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

 

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

 

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : Pancréatite. Elévation de l'amylasémie.

 

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Elévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : Hépatite.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioedème.

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.

 

Zidovudine :

 

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'adolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1200 à 1 500 mg/j) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par la zidovudine.

 

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire)

Rare : Aplasie érythrocytaire.

Très rare : Anémie aplasique.

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : Acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie.

 

Affections psychiatriques

Rare : Anxiété et dépression.

 

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées.

Fréquent : Vertiges.

Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions.

 

Affections cardiaques

Rare : Cardiomyopathie.

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée.

Rare : Toux.

 

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Vomissements, douleur abdominale et diarrhée.

Peu fréquent : Flatulences.

Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite.

 

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.

Rare : Anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie sévère avec stéatose.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Eruption cutanée et prurit.

Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Myalgies.

Peu fréquent : Myopathie.

 

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Pollakiurie.

 

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : Gynécomastie.

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Malaise.

Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

 

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que l'incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

  • Acidose lactique
  • Hépatomégalie
  • Stéatose hépatique
  • Lipodystrophie
  • Perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique
  • Perte du tissu adipeux sous-cutané facial
  • Augmentation de la masse grasse intra-abdominale
  • Augmentation de la masse grasse viscérale
  • Hypertrophie mammaire
  • Bosse de bison
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypercholestérolémie
  • Résistance à l'insuline
  • Hyperglycémie
  • Hyperlactatémie
  • Infection opportuniste
  • Maladie de Basedow
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Ostéonécrose
  • Douleur
  • Raideur articulaire
  • Difficulté pour se mouvoir
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Aplasie érythrocytaire
  • Céphalée
  • Insomnie
  • Neuropathie périphérique
  • Paresthésie
  • Toux
  • Symptômes au niveau nasal
  • Nausée
  • Vomissement
  • Crampe abdominale
  • Diarrhée
  • Pancréatite
  • Elévation de l'amylasémie
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Hépatite
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Angioedème
  • Arthralgie
  • Troubles musculaires
  • Rhabdomyolyse
  • Fatigue
  • Malaise
  • Fièvre
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Hypoplasie médullaire
  • Anémie aplasique
  • Anorexie
  • Anxiété
  • Dépression
  • Vertige
  • Somnolence
  • Baisse de l'acuité intellectuelle
  • Convulsions
  • Cardiomyopathie
  • Dyspnée
  • Douleur abdominale
  • Flatulence
  • Pigmentation de la muqueuse buccale
  • Altération du goût
  • Dyspepsie
  • Elévation de la bilirubinémie
  • Hépatomégalie avec stéatose
  • Prurit
  • Pigmentation des ongles
  • Pigmentation de la peau
  • Urticaire
  • Sueurs
  • Myalgie
  • Myopathie
  • Pollakiurie
  • Gynécomastie
  • Douleur généralisée
  • Asthénie
  • Frissons
  • Douleur thoracique
  • Syndrome pseudogrippal

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse : En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH.Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n'a pas mis en évidence d'effet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

 

Les substances actives de Combivir peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

 

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Combivir, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

 

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Allaitement : La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum. En règle générale, quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

 

Fécondité : aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fécondité n'a été mis en évidence dans les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée n'est disponible quant à leur effet sur la fécondité chez la femme. Chez l'homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

Posologie et mode d'administration

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

 

Combivir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

 

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg : La posologie recommandée de Combivir est d'un comprimé deux fois par jour.

 

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg : la posologie recommandée de Combivir par voie orale est d'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

 

Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg : la posologie recommandée de Combivir par voie orale est d'un demi-comprimé deux fois par jour.

 

Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité d'emploi est par conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.

 

Les comprimés de Combivir ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant être correctement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine devront être administrées séparément, conformément aux posologies recommandées pour ces médicaments. Pour ces patients, ainsi que pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable.

Au cas où une interruption de traitement de l'une des substances actives de Combivir, ou une réduction de la posologie, s'avèrerait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sous forme de comprimés/gélules et de solution buvable.

 

Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d'une diminution de leur clairance. Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandé d'administrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 50 ml/min, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

 

Insuffisance hépatique : Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu'une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une diminution de la glucuroconjugaison. Chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés en cas d'atteinte hépatique. Cependant, en cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d'administrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d'un éventuel ajustement posologique de la zidovudine, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

 

Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant une mauvaise tolérance hématologique : Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d'hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 109/l (voir rubriques Contre-indications. et Mises en garde et précautions d'emploi.).

Dans ce cas, une diminution de la posologie de la zidovudine est nécessaire et l'administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

 

Sujet âgé : Aucune donnée spécifique n'est disponible. Cependant, chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l'âge.

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