Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Clopidogrel (sous forme d'hydrogène sulfate)75.0 mg
Excipients à efffet notoire : chaque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d'huile de ricin hydrogénée.
EXCIPIENTS
Noyau :
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Cellulose microcristalline (E460)
Huile de ricin hydrogénée
Hydroxypropylcellulose (E463) faiblement substituée
Enrobage :
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Triacétine
Titane dioxyde (E171)
Oxyde ferrique (E172) rouge
Agent polissant :
Cire de carnauba (E903)

Indications thérapeutiques


Prévention secondaire des événements athérothrombotiques


Le clopidogrel est indiqué :


  • chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de

    6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.


  • chez les patients adultes souffrant d'un syndrome coronaire aigu :

    • Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l'acide acétylsalicylique (AAS).

    • Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l'AAS chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.


      Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire

      Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de risque d'événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l'AAS, dans la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant l'AVC.


      Pour plus d'information voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.


  • Infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours)
  • Accident vasculaire cérébral ischémique (datant plus de 7 jours et de moins de 6 mois)
  • Artériopathie oblitérante des membres inférieurs
  • Angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q
  • Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST
  • Prévention d'accident athérothrombotique en cas de fibrillation auriculaire
  • Prévention d'accident thrombo-embolique en cas de fibrillation auriculaire

Contre-indications


  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la rubrique Composition.


  • Insuffisance hépatique sévère.


  • Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.


  • Hypersensibilité clopidogrel
  • Hypersensibilité huile de ricin
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Lésion hémorragique évolutive
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Accident vasculaire cérébral ischémique datant de moins de 7 jours
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Malabsorption du glucose et du galactose

Effets indésirables


Résumé du profil de tolérance


La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est montré globalement comparable à celle de l'AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-après. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.


Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.


Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l'AAS.


Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.


Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.


Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient essentiellement d'origine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement d'origine gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).


Tableau des effets indésirables


Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.


Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare, fréquence indéterminée*

Affections hématologiques et du système lymphatique


Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie

Neutropénie, y compris neutropénie sévère

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, hémophilie A acquise,

granulocytopénie, anémie

Affections cardiaques




Syndrome de Kounis (Angine vasospastique d'origine allergique / Infarctus du myocarde d'origine allergique) dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité due au

clopidogrel*

Affections du système immunitaire




Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) (voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) *

Affections psychiatriques




Hallucinations, confusion

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare, fréquence

indéterminée*

Affections du système nerveux


Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie,

étourdissement


Troubles du goût, agueusie

Affections oculaires


Saignement oculaire (conjonctival,

intra-oculaire, rétinien)



Affections de l'oreille

et du labyrinthe



Vertige


Affections vasculaires

Hématome



Hémorragie grave, hémorragie d'une plaie opératoire, vascularite,

hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis



Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumopathie à

éosinophiles

Affections gastro- intestinales

Hémorragie gastro- intestinale, diarrhée, douleur abdominale,

dyspepsie

Ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation,

flatulence

Hémorragie rétro- péritonéale

Hémorragie gastro- intestinale et rétro- péritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite

Affections hépato- biliaires




Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie

des tests de la fonction hépatique

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare, fréquence

indéterminée*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Contusion

Rash, prurit, saignement cutané (purpura)


Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de

Stevens-Johnson, érythème polymorphe), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), angioedème, Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, syndrome de DRESS (rash cutané avec éosinophilie et symptômes systémiques), rash érythémateux, exfoliation cutanée,

urticaire, eczéma, lichen plan,

Affections des organes de reproduction et du

sein



Gynécomastie


Affections musculo- squelettiques, systémiques et

osseuses




Saignement musculo- articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires


Hématurie


Glomérulonéphrite,

élévation de la créatininémie

Troubles généraux et anomalies liées à

l'administration

Saignement au point

d'injection



Fièvre

Investigations (examens biologiques)


Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des

plaquettes



* Information relative au clopidogrel avec fréquence « indéterminée ».


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Eosinophilie
  • Neutropénie
  • Purpura thrombopénique thrombotique
  • Aplasie médullaire
  • Pancytopénie
  • Agranulocytose
  • Hémophilie A acquise
  • Granulocytopénie
  • Anémie
  • Syndrome de Kounis
  • Maladie sérique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Hallucinations
  • Confusion
  • Hémorragie intracrânienne
  • Céphalée
  • Paresthésie
  • Etourdissement
  • Trouble du goût
  • Agueusie
  • Saignement conjonctival
  • Saignement intra-oculaire
  • Saignement rétinien
  • Vertige labyrinthique
  • Hématome
  • Hémorragie
  • Hémorragie d'une plaie opératoire
  • Vascularite
  • Hypotension
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Hémorragie pulmonaire
  • Bronchospasme
  • Pneumopathie interstitielle
  • Pneumopathie à éosinophiles
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Ulcère gastrique
  • Ulcère duodénal
  • Gastrite
  • Vomissement
  • Nausée
  • Constipation
  • Flatulence
  • Hémorragie rétropéritonéale
  • Pancréatite
  • Colite
  • Colite ulcéreuse
  • Colite lymphocytaire
  • Stomatite
  • Insuffisance hépatique aiguë
  • Hépatite
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Contusion
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Purpura
  • Eruption bulleuse
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème polymorphe
  • Pustulose exanthématique aiguë généralisée
  • Angioedème
  • Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
  • Rash érythémateux
  • Exfoliation cutanée
  • Urticaire
  • Eczéma
  • Lichen plan
  • Gynécomastie
  • Hémarthrose
  • Arthrite
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Hématurie
  • Glomérulonéphrite
  • Elévation de la créatininémie
  • Fièvre
  • Allongement du temps de saignement
  • Diminution du nombre de neutrophiles
  • Diminution du nombre des plaquettes
  • Effet laxatif

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.


Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Allaitement

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par Clopidogrel Zentiva.


Fertilité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fertilité avec le clopidogrel.

Posologie et mode d'administration

Posologie

• Chez l'adulte et chez le sujet âgé


1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.
Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu :

- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d'AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d'AAS de 100 mg/j. La durée optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne d'un comprimé à 75 mg en association à l'AAS. Chez les patients de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge. L'association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise quotidienne de 75 mg. L'AAS (75 à 100 mg par jour) doit être administré en association avec le clopidogrel, dès l'initiation du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


En cas d'oubli d'une prise :

- si le patient s'en aperçoit moins de 12 heures après l'horaire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l'horaire habituel.

- si le patient s'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à l'horaire habituel, sans doubler la dose.


• Population pédiatrique

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


• Chez l'insuffisant rénal

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


• Chez l'insuffisant hépatique

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration
Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

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