Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Estradiol valérate2.0 mg
Diénogest 2.0 mg
Excipients : lactose monohydraté 27,8 mg, saccharose 23,7 mg, glucose liquide 1,7 mg.
EXCIPIENTS
Noyau :
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Amidon de maïs prégélatinisé
Povidone (E1201) K25
Magnésium stéarate (E572)
Enrobage :
Saccharose
Glucose liquide
Calcium carbonate
Povidone (E1201) excipient K25
macrogol 35000
Cire de carnauba (E903)
Titane dioxyde (E171)
Fer oxyde (E172) rouge

Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d'un an et non hystérectomisées.

 

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

  • Symptômes de la carence estrogénique de la femme ménopausée non hystérectomisée

Contre-indications

·         cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ;

·         tumeurs malignes oestrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;

·         hémorragie génitale non diagnostiquée ;

·         hyperplasie endométriale non traitée ;

·         antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

·         accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

·         thrombophilie connue (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

·         affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

·         porphyrie ;

·         hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.

  • Hypersensibilité estradiol
  • Hypersensibilité dienogest
  • Cancer du sein
  • Antécédent de cancer du sein
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée
  • Hyperplasie endométriale non traitée
  • Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux
  • Accident thrombo-embolique en évolution
  • Accident thrombo-embolique artériel
  • Thrombophilie
  • Affection hépatique aiguë
  • Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques
  • Porphyrie
  • Grossesse
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Intolérance au fructose
  • Déficit en sucrase-isomaltase

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques comportant au moins six cycles de traitement par CLIMODIENE (n = 1834 femmes) sont : des saignements intercurrents (24 %) et des tensions ou douleurs mammaires (13 %).

 

 

Système d'organes

 

Fréquent

³ 1/100  à < 1/10

Peu fréquent

³ 1/1000  à < 1/100

Rare

³ 1/10 000  à < 1/1000

Infections et infestations

Muguet

-

-

Affections hématologiques et du système lymphatique

-

Anémie

-

Affections du système immunitaire

-

Réactions d'hypersensibilité

-

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Variations pondérales

Modifications des lipides sanguins

Hyperglycémie

 

Augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques

Anxiété

Humeur dépressive

Insomnie

Nervosité

Altération de la libido

Dépression

 

Affections du système nerveux

Migraine

Céphalées Etourdissements/fatigue

-

-

Affections occulaires

-

-

Troubles visuels

Affections cardiaques

-

-

Palpitations

Affections vasculaires

Hypertension / majoration d'une hypertension

Thromboses veineuses

Thrombophlébite

Hypotension

Douleurs veineuses

Douleurs des membres inférieurs

-

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales

Diarrhées

Nausées

Gastrite

Constipation

Ballonnements

Dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Augmentation des gamma-GT

 

-

Perturbation des enzymes hépatiques

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

-

Exanthème

Eczéma

Dermatite acnéiforme

Hypersudation

Alopécie

-

Affections musculo-squelettiques  et systémiques

-

Crampes musculaires

 

-

Affections des organes de reproduction et du sein

Epaississement de l'endomètre

Vulvovaginite

Augmentation du volume mammaire

Bouffées de chaleur

Kystes fibreux mammaires Modification des secrétions vaginales

Augmentation du volume de myome utérin

Infection fungique

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

-

Œdèmes des membres inférieurs

 

-

 

Risque de cancer du sein

·         Une augmentation du risque jusqu'à deux fois d'avoir un cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

·         Toute augmentation du risque chez les utilisatrices de thérapie à base d'estrogène seul est substantiellement plus faible que celle observée chez les utilisatrices de combinaisons estrogène/progestatif.

·         Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (étude MWS - Million Women Study) sont présentés ci-après:

 

 

 

 


Etude MWS - risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

 

Tranche d'âge (années)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes qui n'ont jamais utilisé de THS après une période de 5 ans*

Risque ratio et IC 95%#

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS après 5 ans (IC 95%)

THS à base d'estrogène seul

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

THS combiné estrogène / progestatif

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

* Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés.

# Risque ratio global. Le risque ratio n'est pas constant mais augmente avec la durée d'utilisation.

Note : l'incidence de fond du cancer du sein étant différent pour chaque pays de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein change aussi de façon proportionnelle.

 

 

Etudes US WHI - risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

 

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo après 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS après 5 ans (IC 95%)

estrogène seul (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 - 0)*

estrogène / progestatifs (CEE + MPA)#

50-79

14

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 - 9)

CEE : estrogènes conjugués équins ; MPA : acétate de médroxyprogestérone

* Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui n'a pas montré d'augmentation du cancer du sein.

# Quand l'analyse était restreinte aux femmes qui n'avaient pas reçu deTHS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque visible pendant les 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les femmes non utilisatrices.

 

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'un THS à base d'estrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Selon la durée du traitement à base d'estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

 

L'ajout d'un progestatif au traitement à base d'estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque.

Dans l'étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

 

Cancer de l'ovaire

L'utilisation à long terme de THS à base d'estrogène seul ou de THS combiné estrogène/progestatif a été associé à un risque légèrement plus élevé de cancer de l'ovaire.

Dans l'étude MWS, 5 ans d'utilisation de THS ont résulté en un cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices.

 

 

 

 

Risque de thromboembolie veineuse (TEV) 

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après:

 

Etudes WHI - risque supplémentaire de TEV après 5 ans d'utilisation

 

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo après 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS (IC 95%)

THS oral à base d'estrogène seul*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 - 10)

THS oral combiné estrogène/progestérone

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1 - 13)

* Etude chez des femmes hystérectomisées.

 

Risque de maladie des artères coronaires :

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estrogène/progestatif après l'âge de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique:

L'utilisation d'un traitement à base d'estrogène seul ou d'un traitement combiné estrogène/progestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique.

Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base de l'AVC étant fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC, chez les femmes qui utilisent un THS, augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Etudes WHI combinées - risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* après 5 ans d'utilisation

 

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo après 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS (IC 95%)

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Aucune différenciation faite entre AVC ischémique et AVC hémorragique.

 

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif:

·         affections biliaires ;

·         troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

·         probable démence après 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angioedème (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

  • Muguet
  • Anémie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Variation pondérale
  • Modification des lipides sanguins
  • Hyperglycémie
  • Augmentation de l'appétit
  • Anxiété
  • Humeur dépressive
  • Insomnie
  • Nervosité
  • Altération de la libido
  • Dépression
  • Migraine
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Fatigue
  • Trouble visuel
  • Palpitation
  • Hypertension
  • Majoration d'une hypertension
  • Thrombose veineuse
  • Thrombophlébite
  • Hypotension
  • Douleur veineuse
  • Douleur des membres inférieurs
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Gastrite
  • Constipation
  • Ballonnement
  • Dyspepsie
  • Augmentation des gamma GT
  • Perturbation des enzymes hépatiques
  • Exanthème
  • Eczéma
  • Dermatite acnéiforme
  • Hypersudation
  • Alopécie
  • Crampe musculaire
  • Epaississement de l'endomètre
  • Vulvovaginite
  • Augmentation du volume mammaire
  • Bouffée de chaleur
  • Kyste fibreux mammaire
  • Modification des sécrétions vaginales
  • Augmentation du volume de myome utérin
  • Infection fongique
  • Oedème des membres inférieurs
  • Cancer du sein
  • Cancer de l'endomètre
  • Cancer de l'ovaire
  • Thrombo-embolie veineuse
  • Maladie des artères coronaires
  • Accident vasculaire cérébral ischémique
  • Affection biliaire
  • Trouble cutané
  • Chloasma
  • Erythème polymorphe
  • Erythème noueux
  • Purpura vasculaire
  • Démence
  • Aggravation d'angioedème
  • Angioedème
  • Elévation des triglycérides
  • Pancréatite
  • Augmentation du taux de globuline liant la thyroxine

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

CLIMODIENE n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMODIENE, impose l'arrêt immédiat du traitement.

 

Aucune donnée clinique de grossesse exposée au dienogest n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de toxicité sur la reproduction qui pourrait être liée à l'effet progestatif du dienogest (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'Homme n'est pas connu.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

 

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Posologie et mode d'administration

Voie orale.

·         Instauration du traitement par Climodiène 2 mg /2 mg

 

S'il s'agit d'une première prescription chez les femmes n'ayant jamais pris de THS ou s'il s'agit d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour du cycle.

S'il s'agit d'un relais d'un THS séquentiel continu, le traitement doit être commencé le lendemain de la fin du cycle de traitement précédent.

S'il s'agit d'un relais d'un THS cyclique, le traitement doit être commencé le lendemain du dernier jour de la période sans traitement.

 

·         Posologie

La posologie est d'un comprimé par jour. Chaque plaquette contient 28 jours de traitement.

·         Administration

Les comprimés doivent être avalés entiers, avec un peu de liquide. Il s'agit d'un traitement continu, sans interruption, c'est-à-dire qu'il faut commencer une plaquette dès que la plaquette précédente est terminée.

Les comprimés doivent être pris chaque jour, de préférence à la même heure.

En cas d'oubli, le comprimé oublié doit être pris dès que possible. Si la dernière prise remonte à plus de 24 heures, il ne faut pas prendre de comprimé supplémentaire. L'oubli de plusieurs comprimés peut provoquer des saignements.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

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